CO-CBS系による細胞内メチレーション制御機構の分子基盤整備

• Project/Area Number: 18770178
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Cell biology
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 山本 雄広 Keio University, 医学部, 助教 (50383774)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000); Fiscal Year 2007: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000); Fiscal Year 2006: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
• Keywords: 一酸化炭素(CO) / メタボローム / メチル化 / CBS / 翻訳後修飾 / HO-1

Research Abstract

平成19年度は、前年度同定されたメチル化標的候補分子群の中で、糖代謝系酵素群の機能解析を行なった。本研究により同定された標的候補分子の多くは解糖系およびペントースリン酸回路の分岐点およびその近傍に位置する。このことからストレス応答性に産出されたCOがメチル化を介して糖代謝のswitchingに寄与しているのではないかと着想した。CO処理により誘起される糖代謝酵素のメチル化修飾が糖代謝fluxにどのような影響を与えるかを検討するために、CO処理したU937細胞に安定同位体標識グルコース(^<13>C_6グルコース)を添加し、代謝物の流れをLC-MS/MSを用いて解析した。その結果、対照群に比べCO処理細胞において解糖系へのfluxの抑制とペントースリン酸回路へのfluxの増加が認められた。この際メチル化阻害剤を添加することによってCOの効果は軽減される傾向が見られた(投稿準備中)。これらの結果はCOによる含硫アミノ酸代謝の制御が糖代謝の重要なファクターとなることが示唆された。糖代謝はエネルギー産生、核酸合成、糖鎖合成など生命活動に必須な過程であり、解糖系からペントースリン酸回路へのswitchingは細胞増殖に密接に関係する。今後、酵素群の修飾部位の同定およびメチル化修飾による具体的な機能変化について詳細な検討を加える必要があるが、本研究はストレス応答時の細胞増殖機構の解明という基礎研究分野の発展のみならず、がん細胞の代謝特性を利用した、治療戦略開発のための基礎研究としても大きなインパクトをもたらすものと考える。

Research Products

• [Journal Article] Myeloperoxidase is a key regulator of oxidative stress-mediated apoptosis in myeloid leukemic cells. (2007)
  • Author(s): Nakazato, T, Sagawa, M., Yamato, K., Xian, M., Yamamoto. T.Suema tsu M., Ikeda, Y. and Kizaki, M.
  • Journal Title: Clinical Cancer Research 13 Pages: 5436-5445
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gaseous neuromodulator-related genes expressed in the brain of honeybee Apis mellifera. (2007)
  • Author(s): Watanabe, T, Kikuchi, M., Hatakeyma, D., Shiga, T, Yamamoto, T., A onuma, H., Takahata, M., Suzuki, N.and Ito, E.
  • Journal Title: Developmental Neurobiology 67 Pages: 456-473
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gaseous neuromodulator-related genes expressed in the brain of honeybee Apis mellifera. (2007)
  • Author(s): Watanabe, T., Kikuchi, M., Hatakeyama, D., Shiga, T., Yamamoto T., Aonuma, H., Takahata, M., Suzuki, N., Ito, E.
  • Journal Title: Developmental Neurobiology 67 Pages: 456-473
• [Journal Article] メタボローム解析技術による新しい代謝制卸機構の系統的探索 : ガスバイオロジーの推進と医学への応用 (2006)
  • Author(s): 末松誠, 菱木貴子, 岩渕拓也, 山本雄広, 行武良哲, 塚田孝祐
  • Journal Title: 細胞工学 25・12 Pages: 1427-1431
• [Presentation] CO regulates the glucose metabolism via protein methylation. (2008)
  • Author(s): Yamamoto, T., Takano, N., Iwabuchi, T., Hishiki, T., Adachi, T., Suematsu, M.
  • Organizer: 第33回日本微小循環学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-02-21
• [Presentation] 一酸化炭素(CO)による細胞内メチル化制御機構の解析 (2007)
  • Author(s): 山本 雄広, 高野 直治, 菱木 貴子, 足立 健, 末松 誠
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-12-14
• [Presentation] Role of stress-inducible CO in regulation of protein methylation and metabolism (2007)
  • Author(s): Yamamoto T, Takano N, Iwabuchi T, Adachi T, Suematsu M.
  • Organizer: Nobel Forum Symposium for Global COE Program "Gas biology in medicine"
  • Place of Presentation: ストックホルム
  • Year and Date: 2007-11-07
• [Book] 酸化ストレスの医学「COとシグナル伝達」(印刷中) (2008)
  • Author(s): 山本 雄広、高野 直治、 足立 健、 梶村 真弓、 末松 誠
  • Publisher: 診断と治療社