自然免疫と獲得免疫をリンクする新規アダプター分子STAP-2の機能解析

• Project/Area Number: 18790037
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 関根 勇一 Hokkaido University, 大学院・薬学研究院, 助手 (20396295)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000); Fiscal Year 2007: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000); Fiscal Year 2006: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
• Keywords: 免疫学 / アダプター分子 / STAP-2 / シグナル伝達 / FAK / STAT3 / 細胞接着 / c-fms / T細胞 / Cbl / ユビキチン化

Research Abstract

STAP-2は自然免疫系・獲得免疫系シグナル間クロストークの中核を担う、非常に多機能なアダプター分子である。本年度は次の3つの研究よりその機能を明らかにした。(1)T細胞は炎症部位より産生された走化性因子により炎症局所に遊走・集積し、接着分子を介して組織へ浸潤し獲得免疫の担い手となる。この浸潤過程において、フィブロネクチン(FN)などの細胞外マトリックスとの接着が重要となる。そこで、T細胞の接着能へのSTAP-2の関与、および接着・遊走に関与するチロシンキナーゼFAKとの相互作用について解析を行った。STAP-2ノックアウトマウスにおいて脾臓由来T細胞のFNへの接着の亢進と、FAKタンパク量の増加が観察された。さらに、ヒト白血病細胞株Jurkat細胞STAP-2安定発現株において、コントロール株に比べFN接着の有意な低下と、FAKタンパク量の減少が観察された。このFAKタンパク量の減少メカニズムとして、E3リガーゼCblをSTAP-2がリクルートすることを明らかにし、STAP-2がFAKのユビキチン化・分解を促進するという新たな細胞接着抑制メカニズムを解明した。(2)STAP-2は転写因子STAT3と結合し、 IL-6サイトカインファミリーのシグナル伝達を亢進させることが報告されている。STAP-2は4箇所のリン酸化部位が同定されているがその機能は不明であった。IL-6ファミリーサイトカインLIFによりSTAP-2の250番目のチロシン残基がリン酸化されること、またそのリン酸化がSTAT3活性亢進に必要であることを明らかにした。(3)STAP-2はc-fms結合分子としてクローニングされたが、その機能的な相互作用は未解明であった。本研究において、STAP-2がマクロファージ細胞内でc-fmsと結合し、 M-CSFシグナルを抑制することでその運動能を制御していることを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] LIF-and IL-6-induced acetylation of STAT3 at Lys-685 through PI3K/Akt activation. (2007)
  • Author(s): Ohbayashi N, O Ikeda, N Taira, Y Yamamoto, R Muromoto, Y Sekine, K Sugiyama, T Honjoh, T Matsuda.
  • Journal Title: Biol. Pharm. Bull. 30 Pages: 1860-1864
  • NAID: 110006436364
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] STAP-2 regulates integrin-mediated T-cell adhesion through protein degradation of FAK. (2007)
  • Author(s): Sekine Y, S Tsuji, O Ikeda, K Sugiyma, K Oritani, K Shimoda, R Muromoto, N Ohbayashi, A Yoshimura, T Matsuda.
  • Journal Title: The Journal of Immunology 179 Pages: 2397-2407
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DUSP22/LMW-DSP2 regulates estrogen receptor-alpha-mediated signaling through dephosphorylation of Ser-118. (2007)
  • Author(s): Sekine Y, O Ikeda, Y Hayakawa, S Tsuji, S Imoto, N Aoki, K Sugiyama, T Matsuda.
  • Journal Title: Oncogene 26 Pages: 6038-6049
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] STAP-2 regulates c-Fms/M-CSF receptor signaling in murine macrophage Raw 264.7 cells. (2007)
  • Author(s): Ikeda O, Y Sekine, M Kakisaka, S Tsuji, R Muromoto, N Ohbayashi, K Oritani, A Yoshimura, T Matsuda.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. 358 Pages: 931-937
  • NAID: 120000969065
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Leukemia inhibitory factor-induced phosphorylation of STAP-2 on tyrosine-250 is involved in its STAT3-enhancing activity. (2007)
  • Author(s): Sekine Y, S Tsuji, O Ikeda, M Kakisaka, K Sugiyama, A Yoshimura T Matsuda.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. 356 Pages: 517-522
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of STAT3-mediated signaling by LMW-DSP2. (2006)
  • Author(s): Sekine, Y., S.Tsuji, O.Ikeda, N.Sato, N.Aoki, K.Aoyama, K.Sugiyama, T.Matsuda
  • Journal Title: Oncogene 25 Pages: 5801-5806
• [Journal Article] Sumoylation of Daxx Regulates IFN-Induced Growth Suppression of B Lymphocytes and the Hormone Receptor-Mediated Transactivation (2006)
  • Author(s): Muromoto, R., M.Ishida, K.Sugiyama, Y.Sekine, K.Oritani, K.Shimoda, T.Matsuda
  • Journal Title: The Journal of Immunology 177 Pages: 1160-1170
• [Journal Article] Physical and functional interactions between Daxx and STAT3. (2006)
  • Author(s): Muromoto, R., K.Nakao, T.Watanabe, N.Sato, Y.Sekine, K.Sugiyama, K.Oritani, K.Shimoda, T.Matsuda
  • Journal Title: Oncogene 25 Pages: 2131-2136
• [Journal Article] Phosphorylation of threonine-265 in Zipper-interacting protein kinase plays an important role in its activity and is induced by IL-6 family cytokines. (2006)
  • Author(s): Sato, N., N.Kamada, R.Muromoto, T.Kawai, K.Sugiyama, T.Watanabe, S.Imoto, Y.Sekine, N.Ohbayashi, M.Ishida, S.Akira, T.Matsuda
  • Journal Title: Immunology Letters 103 Pages: 127-134
  • NAID: 120000959512
• [Journal Article] Modulation of Toll-like receptor 4 signaling by a novel adaptor protein STAP-2 in macrophages. (2006)
  • Author(s): Sekine, Y., T.Yumioka, T.Yamamoto, R.Muromoto, S.Imoto, K.Sugiyma, K.Oritani, K.Shimoda, M.Minoguchi, S.Akira, A.Yoshimura, T.Matsuda
  • Journal Title: The Journal of Immunology 176 Pages: 380-389
• [Presentation] 低分子量二重特異性ホスファターゼによるエストロゲンシグナル調節機構の解析 (2008)
  • Author(s): 関根勇一、池田収、松田正
  • Organizer: 日本薬学会 第128年会
  • Place of Presentation: 横浜みなとみらいホール
  • Year and Date: 2008-03-28
• [Presentation] アダプター分子STAP-2によるM-CSFレセプターシグナル伝達系の制御 (2008)
  • Author(s): 池田収、関根勇一、柿坂道範、松田正
  • Organizer: 日本薬学会 第128年会
  • Place of Presentation: 横浜みなとみらいホール
  • Year and Date: 2008-03-28
• [Presentation] STAP-2 regulates integrin mediated T-cell adhesion through protein degradation of FAK (2007)
  • Author(s): Y Sekine, O Ikeda, M Kakisaka, K Sugiyama, A Yoshimura, T Matsuda.
  • Organizer: 第37回 日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 品川グランドプリンスホテル高輪
  • Year and Date: 2007-11-21
• [Presentation] Regulation of the Epstein-Barr virus LMP1-mediated signaling pathway by a novel adaptor protein STAP-2 (2007)
  • Author(s): O Ikeda, Y Sekine, M Kakisaka, T Yasui, K Sugiyama, A Yoshimura, T Matsuda.
  • Organizer: 第37回 日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 品川グランドプリンスホテル高輪
  • Year and Date: 2007-11-21
• [Remarks]
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/eisei/index.html