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ヒトにおける薬物主代謝酵素予測のための新規in silico手法の開発

Research Project

Project/Area Number 18790111
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Medical pharmacy
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

古山 通久  Tohoku University, 大学院・工学研究科, 助教 (60372306)

Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
Fiscal Year 2007: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2006: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Keywords薬物代謝 / 主代謝酵素予測 / in silico / 多活性点吸着 / モンテカルロ法 / CYP / 計算化学 / マルチスケールシミュレーション
Research Abstract

薬分子の代謝に関しては汎用される従来のドッキングによる手法では、薬物と代謝酵素の相互作用の予測において、1)有限温度における相互作用構造の予測、2)複数種の代謝酵素のうち主代謝酵素となる酵素の予測、3)薬1分子と酵素1分子の相互作用ではなく実際の濃度・発現量を考慮した相互作用予測、が困難である点が大きな課題であった。本研究では、無機・有機各種材料系への応用の実績のある独自のグランドカノニカルモンテカルロシミュレータの活用、触媒工学の分野において用いられる不均一サイトへの単成分吸着の概念の薬物動態分野への応用に基づき主代謝酵素予測ツールの開発することおよび開発手法を具体的にヒト代謝特性予測に応用することを目的とした。
平成18年度において、当初予定以上の進捗が得られたため、平成19年度は、開発手法のヒト代謝特性予測への応用を平成18年度から継続して実施するとともに、当初予定にはないが、開発手法のさらなる発展に向けた研究開発を行った。具体的には、複数の薬剤が存在したときの競合的な代謝阻害に対する機能を実装した。また、開発手法に代謝反応の速度過程解析機能を追加する目的で、反応速度の解析を分子シミュレーション手法に基づき行った。さらに、高速スクリーニング手法としての展開に向けた検討を行った。平成18年度における研究成果と併せ、本研究では、新規手法の開発に成功するとともに、今後の様々な展開可能性に関する知見を得ることに成功した。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2007 2006

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] Theoretical Study on the ATP Hydrolysis Mechanism of HisP Protein, the ATP-Binding Subunit of ABC Transporter2007

    • Author(s)
      Q. Pei et a1.
    • Journal Title

      Materials Transactions 48

      Pages: 735-739

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Oxidation mechanism in the metabolism of (S)-N-[1-(3-morpholin-4-ylphenyl)ethyl]-3-phenylacrylamide on oxyferryl active site in CYP3A4 enzyme : DFT modeling2007

    • Author(s)
      A.R.Shaikh et al.
    • Journal Title

      Journal of Molecular Modeling (in press)

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] A DFT Study of the Heme Role in the N-Demethylation of Theophylline Mediated by Compound I of Cytochrome P4502007

    • Author(s)
      I.Mohamed et al.
    • Journal Title

      Materals Transactions 48・2(in press)

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Dose Metabolism of (S)-N-[1-(3-Morpholin-4-Ylphenyl)Ethyl]-3-Phenylacrylamide Occur at the Morpholine Ring? Quantum Mechanical and Molecular Dynamics Studies2007

    • Author(s)
      A.R.Shaikh et al.
    • Journal Title

      Materials Transactions 48・2(in press)

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Computational Chemistry for Industrial Innovation2006

    • Author(s)
      P.Selvam et al.
    • Journal Title

      Reviews in Chemical Engineering 22・6(in press)

      Pages: 377-470

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Development of New in silico Method for Predicting Drug Metabolism2006

    • Author(s)
      M.Koyama et al.
    • Journal Title

      CBI 2006 Proceedings

      Pages: 94-94

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Presentation] Theoretical Investigation on the Effect of single nucleotide Polymorphisms in the activity of Cytochrome Enzymes2007

    • Author(s)
      I. Mohamed, et. al.
    • Organizer
      CBI学会2007年大会
    • Place of Presentation
      広島大学サタケメモリアルホール
    • Year and Date
      2007-10-04
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Novel approach to study metabolic reaction using computational Chemistry2007

    • Author(s)
      H. Takaba, et. al.
    • Organizer
      CBI学会2007年大会
    • Place of Presentation
      東広島大学サタケメモリアルホール
    • Year and Date
      2007-10-04
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Multi-Lovel Computational Chemistry Approach: From Quantum Chemistry to Biofunctions2007

    • Author(s)
      M. Koyama, et. al.
    • Organizer
      CBI学会2007年大会
    • Place of Presentation
      広島大学サタケメモリアルホール
    • Year and Date
      2007-10-03
    • Related Report
      2007 Annual Research Report

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Published: 2006-04-01   Modified: 2016-04-21  

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