Claudin modulatorを利用した新規薬物送達方法の構築
| Project/Area Number |
18790129
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Medical pharmacy
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
近藤 昌夫 Osaka University, 薬学研究科(研究院), 准教授 (50309697)
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| Project Period (FY) |
2006 – 2007
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2007)
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| Budget Amount *help |
¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000)
Fiscal Year 2007: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000)
Fiscal Year 2006: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
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| Keywords | claudin / tight junction / 吸収促進 |
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| Research Abstract |
近年のゲノム創薬研究の進展に伴い、医薬品シーズ創製のハイスループット化が進んでいるものの、ハイスループット化した創薬研究に適した薬物送達方法の確立は依然として立ち遅れている。本研究では独自のclaudin-4阻害分子Clostridium perfringens enterotoxinのC末断片(C-CPE)を利用した新規薬物送達方法の開発を目指している。当該年度はC-CPEのclaudin-4結合残基に関する知見を集積し、これらの機能残基のデータを基にC-CPEの機能改変を試み、新規claudin modulatorのスクリーニングを試みた。
(1)C-CPEのC末16アミノ酸に対するアラニンスキャンを終了し、C-CPEの機能ドメインとして4アミノ酸を同定した。
(2)上記4アミノ酸を20種類のアミノ酸に改変した1.6 × 10_5種類の多様性を網羅しC-CPE誘導体ライブラリを作製した。
(3)各種claudin発現細胞を用いて(2)で得られたC-CPE誘導体ライブラリの中から、claudin-1,-4,-5に対する結合能を有するC-CPE誘導体のスクリーニングを試み、得られたclaudin-1、-4、-5結合分子のclaudin結合性を詳細に解析したところ、目的とするclaudin特異的な結合活性は観察されなかった。また、抗体ライブラリを用いたスクリーニングを試みたものの、claudinに対する抗体分子は得られなかった。
上述した結果は論文8報、学会発表4本として公表された。本成果を基に、今後はスクリーニング方法、ライブラリのリガンド結合活性を改善し、当該研究課題を推進していきたい。
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Report
(2 results)
Research Products
(16 results)
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[Journal Article] Role of tyrosine residues in modulation of claudin-4 by the C-terminal fragment of Clostridium perfringens enterotoxin2007
Author(s)
Motoki Harada, Masuo Kondoh, Chiaki Ebihara, Azusa Takahashi, Eriko Komiya, Makiko Fujii, Hiroyuki Mizuguchi, Shin-ichi Tsunoda, Yasuhiko Horiguchi, Kiyohito Yagi, Yoshiteru Watanabe
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Journal Title
Biochem. 73
Pages: 206-214
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Peer Reviewed
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[Journal Article] Role of tyrosine residues in modulation of claudin-4 by the C-terminal fragment of Clostridium perfringens enterotoxin2007
Author(s)
Motoki Harada, Masuo Kondoh, Chiaki Ebihara, Azusa Takahashi, Eriko Komiya, Makiko Fujii, Hiroyuki Mizuguchi, Shin-ichi Tsunoda, Yasuhiko Horiguchi, Kiyohito Yagi, Yoshiteru Watanabe
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Journal Title
Biochem. Pharmacol. 73
Pages: 206-214
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[Journal Article] Domain mapping of a claudin-4 modulator, the C-terminal region of C-terminal fragment of Clostridium perfringens enterotoxin, by site-directed mutagenesis
Author(s)
Azusa Takahashi, Eriko Komiya, Hideki Kakutani, Takeshi Yoshida, Makiko Fujii, Yasuhiko Horiguchi, Hiroyuki Mizuguchi, Yasuo Tsutsumi, Shin-ichi Tsunoda, Naoya Koizumi, Katsuhiro Isoda, Kiyohito Yagi, Yoshiteru Watanabe, Masuo Kondoh
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Journal Title
Biochem. Pharmacol. (In press)
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