脳特異的カテプシンD欠損マウスの解析

• Project/Area Number: 18790144
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: General anatomy (including Histology/Embryology)
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 柴田 昌宏 Osaka University, 医学系研究科, 助教 (10343253)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000); Fiscal Year 2007: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000); Fiscal Year 2006: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
• Keywords: カテプシンD / リソソーム / リソソーム病 / コンディショナルノックアウト / 血液脳関門 / 酵素補充療法

Research Abstract

カテプシンDは代表的なリソソームプロテアーゼであり、種々の神経変性疾患への関与が指摘され、神経細胞においてカテプシンDは非特異的分解酵素という役割以外に、非常に重要な機能を有していることが考えられる。カテプシンD欠損マウスは、神経細胞内に特有のリソソームが蓄積し、神経性セロイドリポフスチン蓄積症(NCL)と類似した症状を呈して生後26日で死に至る。本研究課題では成体脳におけるカテプシンDの役割を解明することを目的とし、本年度は中枢神経系特異的なカテプシンD欠損マウスの作製と、その解析を行った。中枢神経特異的カテプシンD欠損マウスはメンデルの法則に従って誕生した。生後約15日頃までは野生型と同様に体重の増加が認められ、その後、目立った増減がなく生後約40日前後でNCL同様の症状を呈して死亡した。同マウスの神経細胞ではカテプシンDの遺伝子発現がないにもかかわらず、カテプシンDタンパクを有していることが分かった。このことより、カテプシンDが血液脳関門を通過する経路、あるいは、ミクログリアを介する経路で、神経細胞に入っていることが予想される。リソソーム病には酵素補充療法による治療が知られているが、中枢神経系には血液脳関門の存在により効果的な成績を得られていない。今回の知見は、リソソーム病の治療において酵素補充療法への応用が期待出来る所見であり、同マウスがその研究モデルになることを示している。

Research Products

• [Journal Article] Morphological and Biochemical Signs of Age-related Neurodengeerative Changes in Klotho Mutant Mice. (2008)
  • Author(s): Shiozaki, M., Yoshimura, K., Shibata, M., Koike, M., Uchiyama, Y., Gotow, T.
  • Journal Title: Neuroscience in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Participation of autophagy in renal ischemia/reperfusion injury. (2008)
  • Author(s): Suzuki, C., Isaka, Y., Takabatake, Y., Tanaka, H ., Koike, M., Shibata, M., Uchiyama, Y., Takahara S., Imai E.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. 368 Pages: 100-106
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autophagic neuron death in neonatal brain ischemia/hypoxia. (2008)
  • Author(s): Uchiyama, Y., koike, M., Shibata, M.
  • Journal Title: Autophagy in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of Autophagy Prevents Hippocampal Pyramidal Neuron Death after Hypoxic-Ischemic Injury. (2008)
  • Author(s): Koike, M., Shibata, M., Tadakoshi, M., Gotoh, K., Komatsu, M, Waguri, S, Kawahara, N, Kuida, K, Nagata, S, Kominami, E, Tanaka, K, Uchiyama, Y,
  • Journal Title: Am. J. Pathol. 171 Pages: 454-469
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cathepsin D deficiency induces persistent neurodegeneration in the absence of Bax-dependent apoptosis. (2007)
  • Author(s): Shacka JJ, Klocke BJ, Young C, Shibata M, Olney JW, Uchiyama Y, Saftig P, Roth KA
  • Journal Title: J Neurosci. 27・8 Pages: 2081-2090
• [Journal Article] Altered Regulation of Phosphatidylinositol 3-Kinase Signaling in Cathepsin D-Deficient Brain. (2007)
  • Author(s): Walls KC, Klocke BJ, Saftig P, Shibata M, Uchiyama Y, Roth KA, Shacka J
  • Journal Title: Autophagy 3・3(in press)
• [Journal Article] Effects of RNA interference of Atg4B on the limited proteolysis of LC3 in PC12 cells and expression of Atg4B in various rat tissues. (2006)
  • Author(s): Yoshimura K, Shibata M, Koike M, Gotoh K, Fukaya M, Watanabe M, Uchiyama Y
  • Journal Title: Autophagy 2・3 Pages: 200-2008
• [Journal Article] Bafilomycin A1 inhibits chloroquine-induced death of cerebellar granule neurons. (2006)
  • Author(s): Shacka JJ, Klocke BJ, Shibata M, Uchiyama Y, Datta G, Schmidt RE, Roth KA
  • Journal Title: Mol Pharmacol. 69・4 Pages: 1125-1136
• [Presentation] 神経系特異的カテプシンD欠損マウスについて (2008)
  • Author(s): 柴田昌宏、小池正人、内山安男
  • Organizer: 第113回日本解剖学会
  • Place of Presentation: 大分大学医学部(大分県)
  • Year and Date: 2008-03-27
• [Presentation] Central nervous system specific deficiency of lysosomal cathepsin D induces aphenotype resembling neuronal ceroid lipofuscinosis. (2007)
  • Author(s): Shibats, M., koike, M., Uchiyama,
  • Organizer: 第30回日本神経科学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 2007-09-11
• [Presentation] A mouse with low expression of cathepsin D is a model animal of neuronal ceroid lipofuscinosis. (2007)
  • Author(s): Shibata, M., koike, M., Uchiyama, Y.
  • Organizer: 7th IBRO WORLD CONGRESS OF NEUROSCIENCE
  • Place of Presentation: メルボルン(オーストラリア)
  • Year and Date: 2007-07-14
• [Book] 「RNAiについての基礎と応用」組織細胞化学2007 (2007)
  • Author(s): 柴田昌宏、内山安男
  • Publisher: 学際企画