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DNA損傷応答における核内構造体の動態制御機構の解析

Research Project

Project/Area Number 18790222
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Pathological medical chemistry
Research InstitutionKobe University

Principal Investigator

依田 成玄  Kobe University, 大学院・医学系研究科, 助教 (70335454)

Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
Fiscal Year 2007: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
Fiscal Year 2006: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
KeywordsDNA損傷応答 / Chk2キナーゼ / Wip1ホスファターゼ / チェックポイント機構 / 悪性腫瘍
Research Abstract

DNA損傷が起こると損傷応答に関わる様々なタンパク質(ATM,Chk1,Chk2等)が損傷部位に集積しドット状の核内フォーカスを形成するが、このような核内構造体の動態を制御する分子機構は明らかではない。本研究では、DNA損傷後の核内構造体の変化を可視化し、その動態制御におけるWip1ホスファターゼの役割を明らかにすることを目的としている。これまでに、DNA損傷時に形成されるリン酸化Chk2の核内フォーカスをWip1が抑制するなど、Wip1がChk2の活性制御に関与することを見出すとともに、Chk2とWip1の構造機能連関解析から、両者はChk2のSQ/TQドメイン及びWip1のR末端領域を介して直接会合すること、並びに、両者の核局在とChk2のキナーゼ活性が両者の会合に必要であることを明らかにしてきた。WiplはDNA損傷後にp53依存的に発現誘導されることが知られているが、翻訳後の制御機構、すなわち細胞内局在の制御や結合タンパク質等による制御機構の存在については明らかにされていない。今年度は、Wip1全長をターゲットとしたYeast Two-hybridによるスクリーニング行い、複数のWip1会合分子の同定に成功するとともに、Wip1の安定化制御機構1の存在を示唆する知見を得た。さらに、糖尿病における持続的高血糖状態は酸化的ストレズを誘引し、この酸化的ストレス刺激が糖尿病合併症の一因となると考えられているが、この糖化による酸化的ストレスがDNA損傷を誘導することを見出すとともに、Chk2が糖尿病での酸化的ストレスシグナル伝達における細胞周期チェックポイント制御に関与することを明らかにした。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2007 2006

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Chk2 kinase is required for methylglyoxal-induced G2/M cell-cycle chec kpoint arrest: implication of cell-cycle checkpoint regulation in diab etic oxidative stress signaling.2007

    • Author(s)
      Kani, S
    • Journal Title

      Genes Cells 12

      Pages: 919-928

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Intrinsic kinase activity and SQ/TQ domain of Chk2 kinase as well as N-terminal domain of Wip1 phosphatase are required for regulation of Chk2 by Wip1.2006

    • Author(s)
      Yoda, A.
    • Journal Title

      J. Biol. Chem. 281・34

      Pages: 24847-24862

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Regulation of the anti-oncogenic Chk2 kinase by the oncogenic Wip1 phosphatase.2006

    • Author(s)
      Fujimoto, H.
    • Journal Title

      Cell Death Differ. 13・7

      Pages: 1170-1180

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] DNA損傷応答関連遺伝子の異常と悪性腫瘍・自己免疫疾患との関連について2006

    • Author(s)
      兪史幹
    • Journal Title

      日本臨床免疫学会会誌 29・3

      Pages: 136-147

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] DNA損傷応答システムとその破綻による癌化2006

    • Author(s)
      依田成玄
    • Journal Title

      実験医学 24・10

      Pages: 1408-1415

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Book] Genetically Engineered Mice Handbook.2006

    • Author(s)
      Oishi, I.
    • Total Pages
      8
    • Publisher
      Functional analysis of Ror and Wnt signaling.
    • Related Report
      2006 Annual Research Report

URL: 

Published: 2006-04-01   Modified: 2016-04-21  

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