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リソゾーム病の神経病変を標的とした新規遺伝子治療の開発

Research Project

Project/Area Number 18790235
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Human genetics
Research InstitutionNippon Medical School

Principal Investigator

三宅 紀子  Nippon Medical School, 医学部, 技術主査補 (00421206)

Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
Fiscal Year 2007: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2006: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
Keywordsリソゾーム病 / 異染性白質ジストロフィー / AAVベクター / 血液脳関門 / 神経変性 / 新生時 / 遺伝子 / 脳神経疾患
Research Abstract

リソゾーム酵素欠損症(以下リソゾーム病)は、精製した欠損酵素を定期的に静脈注射する酵素補充療法の有効性が確認されている。しかし、アリルスルファターゼA(ASA)の欠損症である異染性白質ジストロフィー(MLD)のような神経変性を伴う疾患に対しては血液脳関門(BBB)の存在が大きな障害となり、有効な治療戦略が立てられていない。本研究ではMLDの神経症状を非侵襲的に治療する新しいアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターの開発を目的とし、細胞膜通過活性をもつているHIVのTat配列とASAのキメラ蛋白遺伝子をAAVベクターに組み込み、遺伝子導入効率、発現効率の高い8型組替えAAVベクターを作製した。このベクターを6週令のMLDモデルマウスに静脈注射し、血清中のASA蛋白の推移を検討したところ、静脈注射後2週前後で高濃度のASAが検出されるもその後徐々に低下し、1ケ月後には検出不可能となった。これらのマウスにはASA中和抗体の上昇が認められ、また、同じベクターを免疫不全マウスに静脈注射したところ、長期にわたり高濃度のASA蛋白が認められたことにより、免疫反応の関与が示唆された。これを克服すべく、同じベクターを用いて新生児のMLDモデルマウスに静脈注射したところ、長期にわたり血清中のASA蛋白が認められ免疫寛容が認められた。新生児においては免疫反応、BBBともに未熟であり、AAVベクターの新生時時期における静脈注射はMLDのような神経症状を伴うリソゾーム病に有用な治療法になると考えられた。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2007

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] HOXA10 is a critical regulator for hematopoietic stem cells and erythroid/megaka ryocyte development.2007

    • Author(s)
      Magnusson M
    • Journal Title

      Blood 109

      Pages: 3687-3696

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] HIV vector mediated targeted suicide gene therapy for adult T-cell leukemia2007

    • Author(s)
      Miyake K
    • Journal Title

      Gene Ther. 14

      Pages: 1662-1667

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Development of targeted gene transfer into human primary T lymphocytes and macrophages using high-titer recombinant HIV vectors2007

    • Author(s)
      Miyake K
    • Journal Title

      J Biotechnol. 129

      Pages: 532-538

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Therapeutic effects of bone marrow transplantation for metachromatic leukodystrophy using HoxB4 over-expressing cells2007

    • Author(s)
      Miyake N
    • Organizer
      The 13th Annual Meeting of Japan Society of Gene Therapy
    • Place of Presentation
      Nagoya, Japan
    • Year and Date
      2007-06-30
    • Related Report
      2007 Annual Research Report

URL: 

Published: 2006-04-01   Modified: 2016-04-21  

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