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心不全病態形成機構の解明と心筋ミオシン軽鎖リン酸化制御に基づく新規治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 18790492
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Circulatory organs internal medicine
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

有村 卓朗  Tokyo Medical and Dental University, 難治疾患研究所, 助教 (50342887)

Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
Fiscal Year 2007: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
Fiscal Year 2006: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Keywords特発性心筋症 / 心不全 / 遺伝子変異 / CARP / hHS-M21 / 遺伝子発現 / リン酸化 / ラミンA / C / ミオシン軽鎖
Research Abstract

遺伝性心不全の病因ゲノムとその病態形成機構を解明するため、前年度に心筋症原因遺伝子として同定したミオパラディンと結合能を持つCARP遺伝子における遺伝子変異を特発性心筋症患者集団において検索した結果、3名の患者にそれぞれ独立した点変異を特定し、その機能解析の結果、それらの変異存在下においてミオパラディンとの結合性が有意に上昇することが明らかとなった。またCARP遺伝子を新生児ラット心筋初代培養細胞へ発現させ、その細胞内局在について検討した結果、野生型と比較して変異体では核内への局在が上昇していた。さらにCARPと結合能を持つタイチンN2A領域についても特発性心筋症患者集団を用いた遺伝子変異解析を行った結果、2つの点変異を特定し、これらの変異の存在下でも同様にCARPとの結合性が有意に増強されることが明らかとなった。
一方、前年度までに作製に成功したhHS-M21遺伝子トランスジェニックマウス心臓について、心エコーならびに心電図測定による詳細な表現型解析を行い、最もhHS-M21発現量の高い1系統においては4ケ月齢時以降に洞性不整脈を伴う拡張型心筋症を呈し、12ケ月齢までに全ての個体が心不全死することが明らかとなった。またAffymetrix GeneChip^<[○!R]>を用いたhHS-M21トランスジェニックマウス心臓内遺伝子発現の網羅的な解析により、3124遺伝子(発現上昇3000遺伝子、発現減少124遺伝子)の発現の変化を確認し、このうち有意な発現変化を示すものとして、ギャップ結合、アクチン細胞骨格および接着斑などのタンパクをコードする遺伝子群を同定した。さらにウエスタンブロット法を用いてhHS-M21周辺タンパクのリン酸化について検討した結果、hHS-M21結合蛋白であるMYPTsの696Thrのリン酸化の程度が有意に上昇していることが明らかとなった。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2008 2007 2006 Other

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Structural analysis of four and half LIM protein-2 in dilated cardiomyopathy.2007

    • Author(s)
      Arimura T, et. al.
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 357

      Pages: 162-67

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Activation of MAPK pathways links LMNA mutations to cardiomyopathy in Emery-Dreifuss muscular dystrophy2007

    • Author(s)
      Muchir A, Pavlidis P, Decostre V, Herron AJ, Arimura T, et. al.
    • Journal Title

      J. Clin. Invest. 117

      Pages: 1282-93

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Structural analysis of obscurin gene in hypertrophic cardiomyopathy.2007

    • Author(s)
      Arimura T, et. al.
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 362

      Pages: 281-7

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] AlphaB-crystallin mutation in dilated cardiomyopathy2006

    • Author(s)
      Inagaki N, Hayashi T, Arimura T, et al.
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 342(2)

      Pages: 379-386

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Structural analysis of four and half LIM protein-2 in dilated cardiomyopathy

    • Author(s)
      Arimura T, et al.
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun. (In press)

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Multi-tissular involvement in a family with LMNA and EMD mutations : Role of digenic mechanism?

    • Author(s)
      Ben Yaou H, Toutain A, Arimura T, et al.
    • Journal Title

      Neurology (In press)

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Activation of MAPK pathways links LMNA mutations to cardiomyopathy in Emery-Dreifuss muscular dystrophy

    • Author(s)
      Muchir A, Pavlidis P, Decostre V, Herron AJ, Arimura T, et al.
    • Journal Title

      J. Clin. Invest. (In press)

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Presentation] Testicular hormone accelerates the development and progress of dilated cardiomyopathy in an animal model.2008

    • Author(s)
      Arimura T, et. al.
    • Organizer
      The 72th Annual Meeting of the Japanese Circulation Society
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場
    • Year and Date
      2008-03-28
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.tmd.ac.jp/mri/mri-mpath/index_j.html

    • Related Report
      2007 Annual Research Report

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Published: 2006-04-01   Modified: 2016-04-21  

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