核移行シグナルをつけたAktの遺伝子導入による心肥大抑制作用

• Project/Area Number: 18790497
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Circulatory organs internal medicine
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 辻田 靖之 Shiga University of Medical Science, 医学部, 助教 (60343224)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000); Fiscal Year 2007: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000); Fiscal Year 2006: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
• Keywords: 心肥大 / 心不全 / アポトーシス / Akt / 遺伝子治療 / 核移行シグナル / 心房性ナトリウム利尿ペプチド

Research Abstract

心不全治療を目的としたAkt遺伝子導入は恒常活性型Aktが用いられてきたが、恒常活性型Aktは主に細胞質内で生理的範囲を逸脱した活性を示し、心肥大を呈してしまう。そこで我々はAktの抗アポトーシス作用の中心が核に存在することに注目し、野生型Aktに核移行シグナルをつけたDNA construct(Akt-nuc)を作り、アデノウイルスを使って新生仔ラット心筋細胞に発現させた。その結果リン酸化AktのレベルやAktのキナーゼ活性は亢進し、アポトーシスが抑制されたが、細胞肥大は認めず、逆にエンドセリン-1による細胞肥大を抑制した。Akt-nuc発現心筋細胞では対照に比べて心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)の発現が上昇しており、Akt-nucの心筋細胞肥大抑制効果はグアニルシクラーゼA(GC-A)レセプター阻害薬やプロテインキナーゼG(PKG)阻害薬存在下では消失した。よってAkt-nucの心筋細胞肥大抑制効果はANP、GC-Aレセプター、PKGを介していることが証明された。Akt-nucを心筋特異的に発現するトランスジェニックマウスは心肥大をきたすことなく正常に発育した。胸部大動脈縮窄による心肥大を誘発させると、Akt-nucマウスでは対照に比べて心肥大が遅れることが確認され、Akt-nucマウスの心筋細胞では対照に比べてANPの発現が上昇していた。またAkt-nucマウスでは対照に比べて慢性期の左室駆出率の低下が軽度で死亡率が低下した。これらの結果からAkt-nucはANP発現亢進を介して心肥大抑制効果に働いていることが証明された。Akt-nucはこれまでの恒常活性型Aktと異なり、抗アポトーシス効果と心肥大抑制効果をあわせて持つというユニークな特徴が証明された。またAkt-nucはその下流のPim-1キナーゼの発現亢進と核移行化を介して抗アポトーシス効果を示した。

Research Products

• [Journal Article] Associations of obesity measures with metabolic risk factors in a community-based population in Japan (2007)
  • Author(s): Nakamura Y, Turin TC, Kita Y, Tamaki S, Tsujita Y, et. al.
  • Journal Title: Circ J 71(5) Pages: 776-781
  • NAID: 110006273619
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The association between high-density lipoprotein cholesterol level and cholesteryl ester transfer protein TaqIB gene polymorphism is influenced by alcohol drinking in a population-based sample (2007)
  • Author(s): Tsujita Y, et al.
  • Journal Title: Atherosclerosis 191(1) Pages: 199-205
• [Journal Article] Nuclear targeting of Akt antagonizes aspects of cardiomyocyte hypertrophy (2006)
  • Author(s): Tsujita Y, et al.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A 103(32) Pages: 11946-11951
• [Journal Article] Alcohol consumption and coronary artery calcium in middle-aged Japanese men (2006)
  • Author(s): Okamura T, Kadowaki T, Sekikawa A, Murata K, Miyamatsu N, Nakamura Y, El-saed A, Kashiwagi A, Maegawa H, Nishio Y, Takamiya T, Kanda H, Mitsunami K, Kita Y, Edmundowicz D, Tamaki S, Tsujita Y, et al.
  • Journal Title: Am J Cardiol 98(2) Pages: 141-144
• [Journal Article] Relationship between metabolic syndrome and Trp64arg polymorphism of the beta-adrenergic receptor gene in a general sample : the Shigaraki study (2006)
  • Author(s): Tamaki S, Nakamura Y, Tabara Y, Okamura T, Kita Y, Kadowaki T, Tsujita Y, et al.
  • Journal Title: Hypertens Res 29(11) Pages: 891-896
• [Journal Article] A surviving case of mitochondrial cardiomyopathy diagnosed from the symptoms of multiple organ dysfunction syndrome
  • Author(s): Tsujita Y, et. al.
  • Journal Title: Int J Cardiol (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association between polymorphism of the AGTR1 and cardiovascularevents in a Japanese general sample (The Shigaraki Study)
  • Author(s): Tamaki S, Nakamura Y, Tabara Y, Okamura T, Kanda H, Kita Y, Kadowaki T, Tsujita Y, et. al.
  • Journal Title: Int J Cardiol (in press)
  • Peer Reviewed