心筋TNF-αの産生制御機構の心不全発症における役割の解明と治療への応用

• Project/Area Number: 18790498
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Circulatory organs internal medicine
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 彦惣 俊吾 Osaka University, 医学系研究科, 特任研究員 (30423164)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000); Fiscal Year 2007: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000); Fiscal Year 2006: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
• Keywords: 心不全 / サイトカイン

Research Abstract

1.TNF-αの産生抑制因子であるtristetraprolin(TTP)の心不全発症機序への関与を検討した。野生型マウスを用いて圧負荷モデルを作成し、TTPの発現がどのように変化するのかを再検討した。その結果TTP発現量は圧負荷による心肥大、心不全進行の過程で次第に減少することが明らかとなった。また、TTP floxマウスを作成し、これを心筋特異的Crerecombinase発現マウスと交配することにより、心筋特異的TTP欠損マウスを作成した。このマウスの定常状態での心機能を心臓超音波で検討したところ、コントロールマウスと有意差を認めなかった。現在圧負荷に対する表現型を検討中である。
2.また、TNF-αの産生に関与する転写因子であるNF-κBpathwayの心不全発症機序への関与を検討するため、その活性化因子であるIKKβのfloxマウスを用いて、これを心筋特異的Crerecombinase発現マウスと交配することにより心筋特異的IKKβ欠損マウスを作成した。このマウスは定常状態ではコントロールマウスと同等の心機能を有していた。ストレスに対する反応性を検討するため圧負荷をかけたところ、欠損マウスではコントロールマウスと比較して、容易に心機能が低下し心不全を発症することがわかった。欠損マウスでは圧負荷後のMnSODの発現量が低下しており、酸化ストレスが増加し心筋細胞のアポトーシスが増加していた。心筋細胞におけるNF-κBはストレスに対して保護的に作用しているものと考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Apoptosis Signal-Regulating Kinase l/p38 Signaling Pathway Negatively Regulates Physiological Hypertrophy (2008)
  • Author(s): 谷池正行、山口修、辻本育子、彦惣俊吾、その他
  • Journal Title: Circulation 117 Pages: 545-552
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Progression of heart failture was suppressed by inhibition of apoptosis signal-regvdating kinase 1 (ASKl) via transcoronary gene transfer. (2007)
  • Author(s): 彦惣俊吾、その他
  • Journal Title: Journal of the American College of Cardiology 50 Pages: 453-462
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 酸化ストレスと心筋細胞障害 (2007)
  • Author(s): 彦惣俊吾、大津欣也、堀正二
  • Journal Title: Cardiac Practice 18 Pages: 351-354
• [Journal Article] あらたな心不全治療標的としての心筋細胞死制御にかかわる細胞内シグナル伝達機構 (2006)
  • Author(s): 彦惣俊吾, 大津欣也
  • Journal Title: 医学のあゆみ 218・14 Pages: 1327-1327
• [Presentation] I〓B kinase〓 (IKK〓)/NF-B signaling pathway protects hearte from hemodynamic stress mediated through regulating manganese superoxide dismutase expression (2007)
  • Author(s): 彦惣俊吾
  • Organizer: American Heart Association, Scientific sessions 2007
  • Place of Presentation: Orlando, USA
  • Year and Date: 2007-11-05
• [Book] 新・目でみる循環器病シリーズ (2006)
  • Author(s): 堀正二
  • Total Pages: 232
  • Publisher: メジカルヒピュー社