アルツハイマー病原因遺伝子プレセリニン機能障害によるシナプス変性機構の解明

• Project/Area Number: 18790594
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Neurology
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 植村 健吾 Kyoto University, 医学研究科, 助教 (00378663)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000); Fiscal Year 2007: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000); Fiscal Year 2006: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
• Keywords: アルツハイマー病 / 認知症

Research Abstract

家族性アルツハイマー病の原因遺伝子である、プレセニリン1のシナプスにおける働きに着目し、本研究期間中に以下のことを明らかにした。1)プレセニリン1はカドヘリンを神経細胞の興奮性伝達に応じて切断し、核シグナルを伝える働きがあること。2)プレセニリン1がシナプス結合に必須の細胞接着分子であるN-カドヘリンと結合し、細胞生存的なシグナルを伝える働きがあること。3)この結合の強度はリン酸化酵素であるGSKによってプレセニリン1のC末端がリン酸化をうけることで調節されていること。4)GSKによるリン酸化は、プレセニリンによるカドヘリンの切断を抑制する作用もあること。5)このカドヘリン切断は、アミロイド蛋白で神経細胞を処置することでも同様に抑制されること。以上の結果より、プレセニリン1がシナプス部において、カドヘリンと結合、あるいは切断を行うことで、シナプス結合の強度を調節し、その可塑性に寄与している可能性に加え、シナプス結合自体がプレセニリン1を介して、神経細胞生存的なシグナルを伝えている可能性が示唆された。さらに、カドヘリンは、プレセニリン1との結合を介してその高次構造を変化させ、毒性の強いAβ42の産生を減少させる機能を持っていることを明らかにして、シナプス結合、シナプス活動が、ダイレクトにアルツハイマー病の原因と考えられるアミロイド産生に影響を与えている可能性を示した。

Research Products

• [Journal Article] GSK3beta activity modifies the localization and function of presenilin 1. (2007)
  • Author(s): Uemura K, Kuzuya A, Shimozono Y, Aoyagi N, Ando K, Shimohama S,
  • Journal Title: J Biol Chem 282 Pages: 15823-32
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Amyloid beta inhibits ectodomain shedding of N-cadherin via down-regulation of cell-surface NMDA receptor. (2007)
  • Author(s): Uemura K, Kuzuya A, Aoyagi N, Ando K, Shimozono Y, Ninomiya H, Shimohama S, Kinoshita A
  • Journal Title: Neuroscience. 145(1)(5月10日)
• [Journal Article] Characterization of sequential N-cadherin cleavage by ADAM10 and PS1. (2006)
  • Author(s): Uemura K, Kihara T, Kuzuya A, OKawa K, Nishimoto T, Ninomiya H, Sugimoto H, Kinoshita A, Shimohama S
  • Journal Title: Neurosci Lett. 402(3) Pages: 278-283
• [Journal Article] Activity-dependent regulation of beta-catenin via epsilon-cleavage of N-cadherin. (2006)
  • Author(s): Uemura K, Kihara T, Kuzuya A, Okawa K, Nishimoto T, Bito H, Ninomiya H, Sugimoto H, Kinoshita A, Shimohama S
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. 345(3) Pages: 951-958
• [Presentation] N-cadherin enhances extracellular secretion of Abeta and modulates Abeta42/40 ratio (2007)
  • Author(s): 植村健吾、青柳信寿、安藤功一、高橋良輔、下濱俊、木下彩栄
  • Organizer: 第26回日本認知症学会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2007-10-17
• [Presentation] カドヘリン切断に対するアミロイドβ蛋白の影響 (2007)
  • Author(s): 植村健吾、葛谷聡、青柳信寿、安藤功一、下濱俊、木下彩栄
  • Organizer: 第48回日本神経学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2007-05-16