G蛋白共役型脂肪酸受容体の糖尿病・メタボリック症候群における病態的意義

• Project/Area Number: 18790616
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Metabolomics
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 冨田 努 Kyoto University, 医学研究科, 医員 (50402897)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000); Fiscal Year 2007: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000); Fiscal Year 2006: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
• Keywords: GPR40 / インスリン分泌 / 肥満 / 糖尿病 / 高脂血症 / 遊離脂訪酸 / メタボリック症候群 / 糖代謝異常 / 脂肪毒性

Research Abstract

本研究では、遺伝性肥満モデルKoletskyラット(fak/fak)(Takaya K, Hosoda K, et. al. Nat Genet. 14:130, 1996)の膵島でのGPR40遺伝子発現を定量し、肥満におけるGPR40の病態生理的意義を検討した。6週齢ではfak/fakと非肥満対照(+/+)の間で体重に有意な差がなかった。また、糖負荷試験(ipGTT)での血糖に2群間でほとんど差はなかった。このとき、fak/fakの膵島でのGPR40 mRNA発現レベルは+/+に匹敵していた。以後、体重は経時的に増加し、10、14週齢でfak/fakでは+/+と比べ体重が有意に増加していた(P<0.05)。これらの週齢でのipGTTの結果からfak/fakで耐糖能悪化の進展が示された。このとき、+/+の膵島でのGPR40 mRNA発現は6週齢から10週齢、14週齢の間でほとんど変化がなかった。一方、fak/fakの膵島でのGPR40 mRNA発現は10週齢、14週齢では+/+のそれぞれ約1/2、1/3と著明に低下していた(P<0.01)。膵島でのGPR40遺伝子発現低下の機能的意義を検討する目的で、fak/fakの膵島にて長鎖脂肪酸(オレイン酸)によるインスリン分泌増強作用を検討した。6週齢では膵島からのインスリン分泌はオレイン酸添加により用量依存的に増加した。一方、14週齢ではオレイン酸による分泌増強作用は著明に低下していた。
今回の検討から、遺伝性肥満モデルKoletskyラットの膵島におけるGPR40遺伝子発現が、肥満や耐糖能悪化の進展に伴い低下することが示された。本研究の結果から、膵β細胞でのGPR40遺伝子発現低下とインスリン分泌調節異常との関連が示唆され、GPR40の肥満・インスリン分泌調節異常での病態生理的意義が示唆される。

Research Products

• [Journal Article] Genetic and pharmacological inhibition of Rho-associated kinase II enhances adipogenesis (2007)
  • Author(s): M. Noguch, K. Hosoda, J. Fujikura, M. Fujimoto, H. Iwakura, T.Tomita, T. Ishii, N. Arai, M. Hirata, K. Ebihara, H. Masuzaki, H. Itoh, S. Narumiya, K. Nakao.
  • Journal Title: J Biol Chem 282 Pages: 29574-29583
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rbp-j regulates expansion of pancreatic epithelial cells and their differentiation into exocrine cells during mouse development (2007)
  • Author(s): J. Fujikura, K. Hosoda, Y. Kawaguchi, M. Noguchi, H. Iwakura, S. Odori, E. Mori, T. Tomita, M. Hirata, K. Ebihara, H. Masuzak, A. Fukuda, K. Furuyama, K. Tanigaki, D. Yabe, K. Nakao
  • Journal Title: Dev Dyn 236 Pages: 2779-2791
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ceramide and AMP-activated Protein Kinase are Two Novel Regulators of 11{beta}-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type1 Expression and Activity in Cultured Preadipocytes (2007)
  • Author(s): N. Arai, H. Masuzaki, T. Tanaka, T. Ishii, S. Yasue, N. Kobayashi, T. Tomita. M. Noguchi, T. Kusakabe, J. Fujikura, K. Ebihara, M. Hirata, K. Hosoda, T. Hayashi, H. Sawai, Y. Minokoshi, K. Nakao
  • Journal Title: Endocrinology 148 Pages: 5268-5277
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Augmentation of 11β- hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in LPS-activated J774.1 macrophages - Role of 11β-HSD1 in pro-inflammatory properties in macrophages. (2007)
  • Author(s): T Ishii, H Masuzaki, T Tanaka, N Arai, S Yasue, N Kobayashi, T Tomita, M Noguchi, J Fujikura, K Ebihara, K Hosoda, K Nakao
  • Journal Title: FEBS Lett 581 Pages: 349-354
• [Journal Article] Notch/Rbp-j signaling prevents premature endocrine and ductal cell differentiation in the pancreas. (2006)
  • Author(s): J Fujikura, K Hosoda, H Iwakura, T Tomita, M Noguchi, H Masuzaki, K Tanigaki, D Yabe, T Honjo, K Nakao
  • Journal Title: Cell Metab 3 Pages: 59-65
• [Presentation] メタボリック症候群モデルKoletskyラット膵島における膜型脂肪酸受容体GPR40の遺伝子発現調節とその病態生理的意義 (2007)
  • Author(s): 冨田 努, 益崎裕章, 藤倉純二, 岩倉 浩, 野口倫生, 田中智洋, 海老原 健, 平田雅一, 細田公則, 中尾一和
  • Organizer: 第50回 日本糖尿病学会 年次学術集会
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] 遺伝性肥満モデルKoletskyラットの糖代謝異常発症過程における膜型脂肪酸受容体GPR40の膵島での遺伝子発現調節:その病態生理的意義に関する考察 (2007)
  • Author(s): 冨田 努, 益崎裕章, 藤倉純二, 岩倉 浩, 野口倫生, 海老原 健, 平田雅一, 細田公則, 中尾一和
  • Organizer: 第80回 日本内分泌学会 学術総会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 膜型・長鎖脂肪酸受容体GPR40の肥満・糖代謝異常の発症過程における遺伝子発現調節 (2007)
  • Author(s): 冨田 努, 益崎裕章, 藤倉純二, 岩倉 浩, 野口倫生, 小鳥真司, 海老原 健 平田雅一, 細田公則, 中尾一和
  • Organizer: 第28回 日本肥満学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 膜型脂肪酸受容体GPR40の肥満・糖尿病発症での遺伝子発現 (2007)
  • Author(s): 冨田 努, 益崎裕章, 藤倉純二, 岩倉 浩, 野口倫生, 小鳥真司, 海老原 健 平田雅一, 細田公則, 中尾一和
  • Organizer: 第44回 日本臨床分子医学会 学術集会
  • Place of Presentation: 和歌山