神経細胞接着因子と依存との関連に基づく依存症治療薬確立への応用

• Project/Area Number: 18790823
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Psychiatric science
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 石黒 浩毅 University of Tsukuba, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (20375489)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000); Fiscal Year 2007: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000); Fiscal Year 2006: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
• Keywords: 薬物依存 / 神経接着因子 / 分子間相互作用 / ニューロン / 関連解析 / 遺伝子多型 / 死後脳 / 遺伝子発現 / 依存 / 神経細胞接着因子 / NrCAM / グルタミン酸神経 / パスウェイ / ペプチド / siRNA / ノックアウトマウス

Research Abstract

本研究は神経細胞接着因子NrCAM低発現が依存易形成性にnegativeに働くというヒト死後脳や遺伝子改変マウスの先行研究成果を発展させたものであり、依存形成の阻害に働く分子ネットの一部を明らかにすることにより病態解明と治療法の確立等に寄与することを目的とした。まずはNrCAM以外の神経i接着因子についても遣伝子多型と依存症との関連が示され、これら神経ネットワーキングに関わる分子が依存形成に重要な役割を果たすことがわかった。さらに、ニューロン由来およびグリア由来の培養細胞におけるNrCAM遺伝子に対してsiRNAを用いて発現抑制を行うこと、ならびにNrcamノックアウトマウスの脳の遺伝子発現解析を行うことにより、NrCAMが影響を与える分子群の遺伝子発現を網羅的に検討した。ヒト死後脳を用いたNrCAM遺伝子多型が及ぼす遺伝子発現変化の割合は約50%であると定量できたので、50%程度の遺伝子発現抑制効果を得たsiRNA実験系組織ならびにheterozygoteノックアウトマウス脳を解析した。それぞれの組織に対するイルミナビーズァレイ解析装置による網羅的遺伝子発現解析では、主にグルタミン酸系やGABA系、その他の神経系の分子をコードする遺伝子の発現変化が認められた。その内、培養細胞系およびノックアウトマウス脳において共に遺伝子発現変化が確認されたグルタミン酸系酵素分子は、その阻害剤がモルヒネをはじめとする依存性薬物への形成阻害を起こすことから、治療薬としての可能性を示唆するもめと考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Brain Neuronal CB2 Cannabinoid Receptors in Drug Abuse and Depression: From Mice to Human Subjects. (2008)
  • Author(s): Onaivi ES, Ishiguro H, Gong JP, Patel S, Meozzi PA, Myers L, P erchuk A, Mora Z, TagliaferroPA, Gardner E, Brusco A, Akinshola BE, Hope B, LujildeJ, Inada T, Iwasaki S, Macharia D, Teasenfitz L, Arina
  • Journal Title: PloS ONE 3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of PTPRB gene polymorphism with drug addiction. (2008)
  • Author(s): Ishiguro H, Gong JP, Hall FS, Arinami T, Uhl GR
  • Journal Title: American Jounal of Medical Genetics, Part B Epub ahead of print
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IAssociation study between alcoholism and endocannabinoid metabolicenzyme genes encoding fatty acid amide hydrolase and monoglyceride lipase in Japanese population. (2007)
  • Author(s): Iwasaki S, Ishiguro H, Higuchi S, Onaivi ES, Arinami T
  • Journal Title: Psychiatric Geneties 17 Pages: 215-220
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Variation in a bicarbonate co-transporter gene family member SLC4A7 is associated with propensity to addlictions: a study using fille-mapping and three samples. (2007)
  • Author(s): Ishiguro H, Walther D, Arinami T, Uhl GR.
  • Journal Title: Addiction 102 Pages: 1320-1325
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Support for association of the PPP3CC gene with schizophrenia. (2007)
  • Author(s): Horiuchi Y, Ishiguro H, Koga M, Inada T, Iwata N, Ozaki N, Ujike H, Muratake T, Someya T, Arinami T.
  • Journal Title: Molecular Psychiatry 12 Pages: 891-893
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of cannabinoid CB2 receptor in alcohol preference in mice and alcoholism in humans. (2007)
  • Author(s): Ishiguro H, Iwasaki S, Teaserftitz L. Higuchi S, Horiuchi Y, Saito T, Arinami T, Onaivi ES.
  • Journal Title: The Pharmacogenomics Journal 7 Pages: 380-385
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of cannabinoid CB2 receptor in alcohol preference in mice and alcoholism in humans. (2007)
  • Author(s): Ishiguro H, Iwasaki S, Teasenfitz L, Higuchi S, Horiuchi Y, Saito T, Arinami T, Onaivi ES
  • Journal Title: Pharmacogenomics (Epub ahead of print)
• [Presentation] Molecular pathway related to Nrcam underlying addiction culnerability. (2007)
  • Author(s): 石黒浩毅
  • Organizer: Neuroscience 2007 Annual meeting of Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: 米国サンディエゴ
  • Year and Date: 2007-11-07
• [Presentation] Genetic profiling for schizophrenia (2007)
  • Author(s): 石黒浩毅
  • Organizer: 9th International Behavioural and Neural Genetics Society (IBANGS)
  • Place of Presentation: オランダトゥース
  • Year and Date: 2007-05-23