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甲状腺ホルモンによるキナーゼカスケード活性化の生理的意義

Research Project

Project/Area Number 18799004
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Endocrinology
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

曹 霞  Nagoya University, 環境医学研究所, 助教 (70432218)

Project Period (FY) 2006 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥3,700,000 (Direct Cost: ¥3,700,000)
Fiscal Year 2007: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2006: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
Keywords甲状腺ホルモン / nongenomic作用 / シグナリング伝達 / 甲状腺ホルモン(T3) / 甲状腺ホルモン受容体 / 神経細胞 / アポトーシス
Research Abstract

ヒト皮膚繊維芽細胞で同定したT3応答遺伝子RCAN2の発現機序を解析する過程で、我々は、T3がTRを介して、PI3K、Akt、mTOR、p70S6kinaseからなるキナーゼカスケードを活性化する新規作用を見出した。そこで、この作用の神経系における生理的意義を検討した。TRαを構成的に発現させたNeuro2a/TRα細胞においても、T3はTR、PI3Kを介してAktを活性化し、pro-apoptotic蛋白であるBadやGSK3βを抑制した。実際、T3は持続的なAkt活性化を介して血清除去によるNeuro2a/TRα細胞のアポトーシスを抑制した。次に、マウス大脳皮質スライスを用いて免疫組織染色法で検討すると、T3はやはりAkt活性化を介してcortical plateやintermediate zoneに存在する神経細胞に対して抗アポトーシス作用を発揮することが示された。T3によるPI3K活性化機序を明らかにする目的で、PI3Kの調節サブユニットp85αとTRαとの結合をGST-pull down法を用いて検討した。TRαはT3結合ドメインを介してp85αのSH2ドメインを含むC端側領域と結合した。更に、TRαを過剰発現する細胞において、T3はTRαとp85αの結合を増強するとともに、TRαとsrcの結合を増加し、srcを活性化した。以上のT3作用は、TRを介するがTRによる遺伝子発現調節を伴わない、いわゆるnon-genomic作用である。PI3K-Aktカスケードは成長因子によっても活性化され、細胞の増殖・生存や蛋白合成を調節する重要な制御系であり、T3はこうした系を直接制御することが明らかになった。T3によるPI3K活性化には、TR、p85α、p110、src、rasなどが高次複合体を形成し関与している可能性が示唆された。

Report

(2 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • Research Products

    (16 results)

All 2008 2007 2006

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (7 results)

  • [Journal Article] Insulin-like growth factor-I activation of Akt survival cascade in neuronal cells requires the presence of its cognate receptor in caveolae.2008

    • Author(s)
      LU Xiuli, KAMBE Fukushi, CAO Xia, 他2名
    • Journal Title

      Experimental Cell Research 314(2)

      Pages: 342-351

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Thyroid hormone activates AMP-activated protein kinase via intracellular calcium mobilization and activation of calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase-β.2008

    • Author(s)
      YAMAUCHI Masako, KAMBE Fukushi, CAO Xia, 他2名
    • Journal Title

      Molecular Endocrinology 22

      Pages: 760-771

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] DHCR24 is a hydrogen peroxide-scavenger, protecting cells from oxidative stress-induced apoptosis.2008

    • Author(s)
      LU Xiuli, KAMBE Fukushi, CAO Xia, 他4名
    • Journal Title

      Endocrinology (印刷予定)

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Renaming the DSCR1/Adapt78 gene family as RCAN: regulators of calcineurin.2007

    • Author(s)
      DAVIES Kelvin J.A, CAO Xia, 他32名
    • Journal Title

      The FASEB Journal 21(12)

      Pages: 3023-3028

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Parathyroid hormone activates phosphoinositide 3-kinase-Akt Bad cascade in osteoblast-like cells.2006

    • Author(s)
      YAMAMOTO T, KAMBE F, CAO X, LU X, ISAHIGURO N, SEO H
    • Journal Title

      Bone 40

      Pages: 354-359

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Thyroid hormone mediated changes in gene expression can be initiated by cytosolic action of the thyroid hormone receptor β through the phosphatidylinositol 3-kinase pathway.2006

    • Author(s)
      MOLLERR LC, CAO X, DUMITRESCU AM., SEO H, REFETOFF S
    • Journal Title

      Nuclear Receptor Signaling Atlas 4

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] DHCR24-knockout embryonic fibroblasts are susceptible to serum withdrawal-induced apoptosis because of dysfunction of caveolae and insulin-Akt-Bad signaling.2006

    • Author(s)
      Lu X, KAMBE F, CAO X, YOSHIDA T, OHMORI S, MURAKAMI K, KAJI T, ISHII Ta, ZADWORNY D, SEO H
    • Journal Title

      Endocrinology 147(6)

      Pages: 3123-3132

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Regulation of expression of calcineurin inhibitor, ZAKI-4alpha.2006

    • Author(s)
      CAO X, KAMBE F, SEO H
    • Journal Title

      Journal of Korean Society of Endocrinology(Review) 21(4)

      Pages: 261-265

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Nongenomic activation of phosphatidylinositol 3-kinase by thyroid hormone.2006

    • Author(s)
      CAO X, SEO H
    • Journal Title

      Current Opinion in Endocrinology and Diabetes 13(5)

      Pages: 439-443

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Presentation] 神経細胞に対する新たなT3作用とそのメカニズムの検討.2007

    • Author(s)
      曹 霞、神部福司、妹尾久雄
    • Organizer
      第50回日本甲状腺学会学術集会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2007-11-17
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] T3によるAMPKの活性化における甲状腺ホルモン受容体の関与.2007

    • Author(s)
      山内雅子、神部福司、曹 霞, 他3名
    • Organizer
      第50回日本甲状腺学会学術集会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2007-11-17
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Thyroid hormone enhances neuronal survival through activating PI3K-Akt signaling cascade.2007

    • Author(s)
      CAO Xia, KAMBE Fukushi, SEO Hisao
    • Organizer
      78th Annual Meeting of the American Thyroid Association
    • Place of Presentation
      New York
    • Year and Date
      2007-10-05
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] 細胞内Ca上昇、CaMKK-beta活性化を介したT3によるAMPKの活性化.2007

    • Author(s)
      山内雅子、神部福司、曹 霞, 他3名
    • Organizer
      第80回日本内分泌学会学術総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2007-06-16
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] IGF-1 stimulatesn neuronal cell survival by activating Aktthrough IGF-IR present in caveolae.2007

    • Author(s)
      芦 秀麗、神部福司、曹 霞, 他1名
    • Organizer
      第80回日本内分泌学会学術総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2007-06-15
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] T3 activates AMPK via intracellular Ca mobilization and activation of CaMKK-beta.2007

    • Author(s)
      YAMAUCHI Masako, KAMBE Fukushi, CAO Xia, 他4名
    • Organizer
      The Endocrine Society's 89th Annual Meeting
    • Place of Presentation
      Toronto
    • Year and Date
      2007-06-05
    • Related Report
      2007 Annual Research Report
  • [Presentation] Insulin-like growth factor-1 stimulates neuronal cell survival by activating Akt through its cognate receptor present in caveolae.2007

    • Author(s)
      LU Xiuli, KAMBE Fukushi, CAO Xia, 他1名
    • Organizer
      The Endocrine Society's 89th Annual Meeting
    • Place of Presentation
      Toronto
    • Year and Date
      2007-06-05
    • Related Report
      2007 Annual Research Report

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Published: 2006-04-01   Modified: 2016-04-21  

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