モデル動物を用いた肺動脈肥厚メカニズムの解析

• Project/Area Number: 18890002
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Experimental pathology
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 富居 一範 Hokkaido University, 大学院・医学研究科, 助教 (20431306)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥2,840,000 (Direct Cost: ¥2,840,000); Fiscal Year 2007: ¥1,420,000 (Direct Cost: ¥1,420,000); Fiscal Year 2006: ¥1,420,000 (Direct Cost: ¥1,420,000)
• Keywords: 肺高血圧症 / 疾患モデル動物 / HTLV-I / 肺動脈肥厚 / 自己免疫疾患

Research Abstract

本研究では、難治性疾患である肺高血圧症の病態生理に密接に関連した病理学的所見として知られる肺動脈肥厚のメカニズムを解明するため、モデル動物を用いて解析した。ヒトT細胞白血病ウイルスI型(HTLV-I)のenv-pX遺伝子を導入したトランスジェニックラット(env-pXラット)では、同週齢の正常ラットに比較して、肺内の中小動脈における血管内膜および中膜の肥厚が認められた。env-pXラットにおける肺動脈肥厚の要因について、env-pX遺伝子を発現するリンパ球が重要であるか、標的組織である肺動脈におけるenv-pX遺伝子の発現が重要であるかを、脾細胞移入実験によって解析したところ、env-pX遺伝子を発現する脾細胞を正常ラットに移入した群において、コントロール群に比べて有意な肺動脈壁の肥厚が認められた。したがって、肺動脈が肥厚するメカニズムにおいては、env-pX遺伝子を発現するリンパ球の存在が発症に必須な因子であることが示唆された。次に、リンパ球と動脈壁の接触には血管内皮細胞が関与していると考えられることから、env-pXラットから血管内皮抗原に反応するリンパ球を抽出して解析した。このリンパ球は、Th1タイプのサイトカイン産生プロフィールを示すCD4陽性Tリンパ球であった。env-pXラットでは、肺動脈局所またはその近傍において、MHCクラスII分子に自己血管内皮抗原を提示した抗原提示細胞にCD4陽性Tリンパ球が結合し、Th1タイプのサイトカインを産生するなどの直接作用や、好中球や好酸球など他の炎症細胞を動員する等の間接作用によって、肺動脈壁の肥厚が誘導されている可能性が考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Two novel NKG2D ligands of the mouse H60 family with differential expression patterns and binding affinities to NKG2D. (2008)
  • Author(s): Takada A., et. Al
  • Journal Title: J Immunol. 180 Pages: 1678-1685
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GLUT1 is not the primary binding receptor but is associated with cell-to-cell transmission of human T-cell leukemia virus type 1. (2007)
  • Author(s): Takenouchi, N., et al.
  • Journal Title: J Virol. 81・3 Pages: 1506-1510
• [Journal Article] Foxp3 represses retroviral transcription by targeting both NF-kappaB and CREB pathways. (2006)
  • Author(s): Grant, C., et al.
  • Journal Title: PLoS Pathog. 2・4
• [Journal Article] Reduced Foxp3 protein expression is associated with inflammatory disease during human t lymphotropic virus type 1 Infection. (2006)
  • Author(s): Oh, U., et al.
  • Journal Title: J Infect Dis. 193・11 Pages: 1557-1566
• [Journal Article] Solitary capillary hemangioma of the lung : report of 2 resected cases detected by high-resolution CT. (2006)
  • Author(s): Fugo, K., et al.
  • Journal Title: Am J Surg Pathol. 30・6 Pages: 750-753
• [Journal Article] Articular tissues expressing the env-pX transgene are required for generation of arthritogenic T cells in human T cell leukemia virus type I transgenic rats. (2006)
  • Author(s): Abe, A., et al.
  • Journal Title: Clin Exp Rheumatol. 24・3 Pages: 313-316
• [Journal Article] Human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) and HTLV-2 use different receptor complexes to enter T cells. (2006)
  • Author(s): Jones, K.S., et al.
  • Journal Title: J Virol. 80・17 Pages: 8291-8302
• [Presentation] Two Novel NKG2D Ligands of the Mouse H60 Family with Differential Expression Patterns and Binding Affinities to NKG2D (2007)
  • Author(s): 富居一範, 吉田繁, 高田明生, 梶川瑞穂, 宮武由甲子, 外丸詩野, 千葉仁志, 前仲勝実, 神田大輔, 笠原正典
  • Organizer: 第37回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 東京・新高輪プリンスホテル
  • Year and Date: 2007-11-20
• [Presentation] Two Novel NKG2D Ligands of the Mouse H60 Family with Differential Expression Patterns and Binding Affinities to NKG2D (2007)
  • Author(s): 吉田繁, 高田明生, 富居一範, 宮武由甲子, 外丸詩野, 笠原正典
  • Organizer: 第37回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 横浜・パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2007-10-03