間葉系幹細胞を用いた脂肪萎縮性糖尿病に対する新規細胞治療法の開発

• Project/Area Number: 18890091
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Endocrinology
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 野口 倫生 Kyoto University, 医学研究科, 医員 (00432394)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥2,760,000 (Direct Cost: ¥2,760,000); Fiscal Year 2007: ¥1,380,000 (Direct Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2006: ¥1,380,000 (Direct Cost: ¥1,380,000)
• Keywords: 糖尿病 / 再生医学 / 間葉系幹細胞 / 細胞移植 / 脂肪萎縮性糖尿病

Research Abstract

申請者らは、レプチン過剰発現トランスジェニックskinnyマウスを開発してレプチンの摂食抑制作用とインスリ感受性亢進作用を証明した(Diabetes 1999, J Clin Invest 2000, J Clin Invest 2000)。我々は、skinnyマウスとの交配により脂肪萎縮症モデルA-ZIP Tgマウスのインスリン抵抗性と高血糖が著明に改善することを明らかにし(Diabetes 2001)、さらに臨床応用へと展開しヒト脂肪萎縮性糖尿病のレプチン補充療法を行い(N Engl J Med 2004)、6症例全例で劇的な改善効果を証明した。
申請者は、ヒト脂肪萎縮性糖尿病の根本的治療としての、多能性幹細胞を用いた細胞治療法の新規開発の研究に従事してきた。倫理委員会に申請し形成外科との共同研究で、脂肪組織に含まれる間葉系幹細胞からの脂肪細胞の分化を目指して、ヒト脂肪組織由来間葉系幹細胞の単離、培養、脂肪細胞への分化誘導の研究を行った。効率的な脂肪細胞分化誘導法に関してROCK-IIの抑制が脂肪細胞分化を促進させることを明らかにした。具体的にはROCK阻害薬の脂肪細胞分化を促進作用とROCK-IIノックアウトマウス由来の胎児線維芽細胞が野生型と比較し脂肪細胞分化が促進することを明らかにした(Noguchi, et. al. J Biol Chem. 282:29574-29583,2007)。
ヒト脂肪細胞を移植するレシピエントのモデルマウスの開発も行っており、脂肪萎縮性糖尿病モデルヌードマウスの開発がRIKEN変異マウス開発チームとの共同研究で成功した。表現型としては糖尿病、インスリン抵抗性、高中性脂肪症、脂肪肝、低レプチン血症を呈することが明らかとなった。今後、細胞移植等による病態改善効果について検討を重ねていく。

Research Products

• [Journal Article] Genetic and pharmacological inhibition of Rho-associated kinase II enhances adipogenesis (2007)
  • Author(s): M. Noguchi, K. Hosoda, J. Fujikura, M. Fujimoto, H. Iwakura, T. Tomita, T. Ishii, N. Arai, M. Hirata, K. Ebihara, H. Masuzaki, H. Itoh, S. Narumiya, K. Nakao
  • Journal Title: J Biol Chem 282 Pages: 29574-29583
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rbp-j regulates expansion of pancreatic epithelial cells and their differentiation into exocrine cells during mouse development (2007)
  • Author(s): J. Fujikura, K. Hosoda, H.Iwakura, T. Tomita, M. Noguchi, H. Masuzaki, K. J. Fujikura, K. Hosoda, Y. Kawaguchi, M. Noguchi, H. Iwakura, S. Odori, E. Mori, T. Tomita, M. Hirata, K. Ebihara, H. Masuzaki, A. Fukuda, K. Furuyama, K. Tanigaki, D. Yabe, K. Nakao
  • Journal Title: Dev Dyn 236 Pages: 2779-2791
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ceramide and AMP-activated Protein Kinase are Two Novel Regulators of 11{beta}-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Expression and Activity in Cultured Preadipocytes (2007)
  • Author(s): N. Arai, H. Masuzaki, T. Tanaka, T. Ishii, S. Yasue, N. Kobayashi, T. Tomita, M. Noguchi, T. Kusakabe, J. Fujikura, K. Ebihara, M. Hirata, K. Hosoda, T. Hayashi, H. Sawai, Y. Minokoshi, K. Nakao
  • Journal Title: Endocrinology 148 Pages: 5268-5277
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Case of Secretin-responsive Insulinoma with Low Serum C-peptide Levels (2007)
  • Author(s): J. Fujikura, K. Hosoda, M. Noguchi, K. Ebihara, H. Masuzaki, M. Hirata, K. Fujimoto, R. Doi, M. Iwanishi, K. Nakao
  • Journal Title: Endocr J 54(1) Pages: 113-121
  • NAID: 10019479541
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Augmentation of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in LPS-activated J774.1 macrophages-Role of 11β-HSD1 in pro-inflammatory properties in macrophages (2007)
  • Author(s): T. Ishii, H. Masuzaki, T. Tanaka, N. Arai, S. Yasue, N. Kobayashi, T. Tomita, M. Noguchi, J. Fujikura, K. Ebihara, K. Hosoda, K. Nakao
  • Journal Title: FEBS Lett 581(3) Pages: 349-354
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Case of Secretin-responsive Insulinoma with Low Serum C-peptide Levels. (2007)
  • Author(s): J.Fujikura, M.Noguchi, et al.
  • Journal Title: Endocr J. 54・1 Pages: 113-121
  • NAID: 10019479541
• [Journal Article] Augmentation of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in LPS-activated J774.1 macrophages ? Role of 11β-HSD1 in pro-inflammatory properties in macrophages. (2007)
  • Author(s): T.Ishii, H.M.Noguchi, et al.
  • Journal Title: FEBS Lett. 6;581・3 Pages: 349-354
• [Journal Article] Notch/Rbp-j signaling prevents premature endocrine and ductal cell differentiation in the pancreas. (2006)
  • Author(s): J.Fujikura, M.Noguchi, et al.
  • Journal Title: Cell Metab. 3・1 Pages: 59-65
• [Journal Article] Gene Expression of a Membrane-Bound Fatty Acid Receptor, GPR40, in Pancreas and Islet Cell Tumors in Humans-Evidence for GPR40 Expression in Pancreatic Beta Cells and Its Implication in Insulin Secretion in Humans- (2006)
  • Author(s): T.Tomita, M.Noguchi, et al.
  • Journal Title: Diabetologia. 49・5 Pages: 962-968
• [Presentation] 脂肪細胞分化におけるRho-associated kinase(ROCK)IIの意義-ROCKノックアウトマウス由来胎児線維芽細胞(MEF)を用いた検討- (2007)
  • Author(s): 野口倫生, 細田公則, 藤倉純二, 岩倉 浩, 冨田 努, 石井崇子, 荒井直樹, 平田雅一, 海老原 健, 益崎裕章, 伊藤 裕, 成宮 周, 中尾一和
  • Organizer: 第50回 日本糖尿病学会 年次学術集会
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] 脂肪細胞分化におけるRho-associated kinase IIの意義-遺伝子工学的かつ薬理学的手法による検討- (2007)
  • Author(s): 野口倫生, 細田公則, 藤倉純二, 岩倉 浩, 冨田 努, 石井崇子, 荒井直樹, 平田雅一, 海老原 健, 益崎裕章, 伊藤 裕, 成宮 周, 中尾一和
  • Organizer: 第80回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 脂肪細胞分化におけるRho-associated kinase IIの意義-遺伝子工学的かつ薬理学的手法による検討- (2007)
  • Author(s): 野口倫生, 細田公則, 藤倉純二, 岩倉 浩, 冨田 努, 石井崇子, 平田雅一, 海老原 健, 益崎裕章, 伊藤 裕, 成宮 周, 中尾一和
  • Organizer: 第28回日本肥満学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京