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Structuring of flexible endogenous ligands and applications

Research Project

Project/Area Number 18H02552
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

Ohwada Tomohiko  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20177025)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
Fiscal Year 2018: ¥10,270,000 (Direct Cost: ¥7,900,000、Indirect Cost: ¥2,370,000)
Keywordsペプチド / ヘリックス構造 / ストランド構造 / MDM2-p53 / MDMX-p53 / タンパク質-タンパク質相互作用 / リゾリン脂質 / リゾリン脂質」 / アミノ酸 / プロリン / βーストランド構造 / MDM2-P53 / 脂肪酸 / 動的構造 / 創デザイン / ヘリックス / 不飽和脂肪酸 / 生体内リガンド / 脂質 / アミド / コンフォメーション / βストランド / 脂質メディエーター / 分子シミュレーション
Outline of Final Research Achievements

This research project aimed to create functions by creating regular structures in molecules. It is a linkage between the establishment of the basic science of "structural organic chemistry" to construct molecules that mimic biological ligands and the "science of function creation" for application to medicinal chemistry and chemical biology. The hypothesis of this research was evaluated by obtaining actual bioactive substances in addition to basic research in structural organic chemistry. In particular, we demonstrated that it is possible to dynamically fix the cis-trans equilibrium of tertiary amide bonds with high structural flexibility and easy rotation, and we found in vivo to construct robust regular structures and regulate protein-protein interactions.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

天然界に存在しない構造特性(構造的なパラメーター)を有する規則構造を取る有機化学物を創製し、それがなぜ規則性を示すのかの要因を解明することは自然科学としての有機化学の根源的な問いであると同時に、そのような非天然な規則構造が、天然界に存在する(具体的には生体内に存在する)規則構造をもつ物質と相補的な相互作用をするかの問いに答えことは、メディシナルケミストリーやケミカルバイオロジー研究において、新たなタンパク質の機能を変更する化学物質の発見につながり、さらには医薬品の構造の多様性につながる。

Report

(5 results)
  • 2021 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report
  • Research Products

    (48 results)

All 2022 2021 2020 2019 2018 Other

All Journal Article (13 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 13 results,  Open Access: 3 results) Presentation (32 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 2 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] Building on endogenous lipid mediators to design synthetic receptor ligands2022

    • Author(s)
      Luying Chen, Ge Yan, Tomohiko Ohwada
    • Journal Title

      European Journal of Medicinal Chemistry

      Volume: 231 Pages: 114154-114154

    • DOI

      10.1016/j.ejmech.2022.114154

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Contribution of solvents to geometrical preference in the Z/E equilibrium of N-phenylthioacetamide2022

    • Author(s)
      Song S, Hyodo T, Ikeda H, Kim A, Tang Y, Chan E, Otani, Y, Inagaki S, Yamaguchi K, Ohwada T,
    • Journal Title

      J Org Chem.

      Volume: 87 Issue: 3 Pages: 1641-1660

    • DOI

      10.1021/acs.joc.1c00801

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  • [Journal Article] Elaboration of Non-naturally Occurring Helical Tripeptides as p53–MDM2/MDMX Interaction Inhibitors2021

    • Author(s)
      Su Aoze、Tabata Yuko、Aoki Kiyono、Sada Akane、Ohki Rieko、Nagatoishi Satoru、Tsumoto Kouhei、Wang Siyuan、Otani Yuko、Ohwada Tomohiko
    • Journal Title

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 69 Issue: 7 Pages: 681-692

    • DOI

      10.1248/cpb.c21-00238

    • NAID

      130008060029

    • ISSN
      0009-2363, 1347-5223
    • Year and Date
      2021-07-01
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  • [Journal Article] Switching Lysophosphatidylserine G Protein-coupled Receptor Agonists to Antagonists by Acylation of the Hydrophilic Serine Amine2021

    • Author(s)
      Misa Sayama, Akiharu Uwamizu, Masaya Ikubo, Luying Chen, Ge Yan, Yuko Otani, Asuka Inoue, Junken Aoki, Tomohiko Ohwada
    • Journal Title

      Journal of Medicinal Chemistry

      Volume: 64(14) Issue: 14 Pages: 10059-10101

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.1c00347

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  • [Journal Article] Unexpectedly Rigid Short Peptide Foldamers in which NH-p and CH-p Interactions are Reserved in Solution Luhan Zhai, Masayuki Nara, Yuko Otani, Tomohiko Ohwada2021

    • Author(s)
      Luhan Zhai, Masayuki Nara, Yuko Otani, Tomohiko Ohwada
    • Journal Title

      Chemical Communications

      Volume: 57 (67) Issue: 67 Pages: 8344-8347

    • DOI

      10.1039/d1cc02998c

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  • [Journal Article] Rhodium and Palladium Complexes of NHeterocyclic Olefin (NHO) Ligand Fused with the 9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracene Framework2021

    • Author(s)
      Shin Ando, Akio Ohara, Tomohiko Ohwada, Tadao Ishizuka
    • Journal Title

      Organometallics

      Volume: 40 Issue: 21 Pages: 3668-3677

    • DOI

      10.1021/acs.organomet.1c00503

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  • [Journal Article] Synthesis of Medium-Ring-Sized Benzolactams by Using Strong Electrophiles and Quantitative Evaluation of Ring-Size Dependency of the Cyclization Reaction Rate2020

    • Author(s)
      Hiroaki Kurouchi and Tomohiko Ohwada
    • Journal Title

      J. Org. Chem.

      Volume: 85, Issue: 2 Pages: 876-901

    • DOI

      10.1021/acs.joc.9b02843

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  • [Journal Article] Exploiting a C-N Bond Forming Cytochrome?P450 Monooxygenase for C?S Bond Formation2020

    • Author(s)
      Morita Iori、Mori Takahiro、Mitsuhashi Takaaki、Hoshino Shotaro、Taniguchi Yoshimasa、Kikuchi Takashi、Nagae Kei、Nasu Norihiro、Fujita Makoto、Ohwada Tomohiko、Abe Ikuro
    • Journal Title

      Angewandte Chemie International Edition

      Volume: 59 Issue: 10 Pages: 3988-3993

    • DOI

      10.1002/anie.201916269

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Conformational preference of bicyclic β‐amino acid dipeptides2020

    • Author(s)
      Otani Yuko、Park Seokhwi、Ohwada Tomohiko
    • Journal Title

      Chirality

      Volume: 32 Issue: 6 Pages: 790-807

    • DOI

      10.1002/chir.23220

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  • [Journal Article] Sequential Suzuki-Miyaura Coupling / Lewis Acid Catalyzed Cyclization: An Entry to Functionalized Cycloalkane-Fused Naphthalenes2020

    • Author(s)
      Mahecha-Mahecha, Camilo; Leconu, Frederic, Akinari, Sumita; Charote, Thomas; Gamba-Sanchez, Diego; Ohwada, Tomohiko; Thibaudeau, Sebastien
    • Journal Title

      Organic Letters, 22, 16, 6267-6271

      Volume: 22 Issue: 16 Pages: 6267-6271

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.0c02020

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    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Peptide-based short single β-strand mimics without hydrogen bonding or aggregation2020

    • Author(s)
      Zhai Luhan、Otani Yuko、Hori Yukiko、Tomita Taisuke、Ohwada Tomohiko
    • Journal Title

      Chemical Communications

      Volume: 56 Issue: 10 Pages: 1573-1576

    • DOI

      10.1039/c9cc08378b

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  • [Journal Article] Application of C-terminal 7-azabicyclo[2.2.1]heptane to stabilize β?strand-like extended conformation of a neighboring α-amino acid2018

    • Author(s)
      Luhan Zhai  et al
    • Journal Title

      J. Org. Chem.,

      Volume: 83 Issue: 21 Pages: 13063-13079

    • DOI

      10.1021/acs.joc.8b01756

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  • [Journal Article] Unexpected Resistance to Base-catalyzed Hydrolysis of Nitrogen Pyramidal Amides Based on the 7-Azabicyclic[2.2.1]heptane Scaffold2018

    • Author(s)
      Diego Antonio Ocampo Gutierrez de Velasco et al
    • Journal Title

      Molecules

      Volume: 23 Issue: 9 Pages: 1-22

    • DOI

      10.3390/molecules23092363

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  • [Presentation] ベンズアニリド含有非天然アミノ酸ペプチドの光誘起的なコンホメーション変化2022

    • Author(s)
      一瀬 朝海1、○尾谷 優子1、大和田 智彦1
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      日本薬学会 第142年会
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  • [Presentation] トリプトファンの酵素的環化を利用したペプチド三次元構造制御の検討2022

    • Author(s)
      笠原 彰友1、尾谷 優子1、澄本 慎平2、岡田 正弘2、大和田 智彦1
    • Organizer
      日本薬学会 第142年会
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  • [Presentation] 分子内ジスルフィド結合生成によるアミドのシストランス平衡の可逆的制御2022

    • Author(s)
      程 雨荷1、尾谷 優子1、大和田 智彦
    • Organizer
      日本薬学会 第142年会
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      大和田 智彦
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  • [Presentation] 二環性β-アミノ酸の水素結合性側鎖によるアミドのシス-トランス異性化制御2021

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      王 し泓1、尾谷 優子1、兵頭 直2、山口 健太郎2、大和田 智彦
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      第65回日本薬学会関東支部大会
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      Ge Yan1、Misa Sayama1、Luying Chen1、Akiharu Uwamizu1、Yuko Otani1、Asuka Inoue2、Junken Aoki1、Tomohiko Ohwada
    • Organizer
      第65回日本薬学会関東支部大会
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    • Author(s)
      Junjun Huang1、Ge Yan1、Luying Chen1、Misa Sayama1、Akiharu Uwamizu1、Yuko Otani1、Asuka Inoue2、Junken Aoki1、Tomohiko Ohwada
    • Organizer
      第65回日本薬学会関東支部大会
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  • [Presentation] ベンズアニリド誘導体におけるアミドシス-トランス制御によるペプチドコンホメーション変化2021

    • Author(s)
      一瀬 朝海、尾谷 優子、大和田 智彦
    • Organizer
      第65回日本薬学会関東支部大会
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      笠原彰友、尾谷優子、大和田智彦
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      第47回反応と合成の進歩シンポジウム
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  • [Presentation] Effect of cis-trans transformation of benzanilide derivatives on peptide conformation2021

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      Asami Ichinose, Yuko Otani, Tomohiko Ohwada
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      第58回ペプチド討論会
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  • [Presentation] Mix-and-Match Strategy to Generate Lyso Phospholipd Agonists toward Membrane Receptors2021

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      Tomohiko Ohwada, Masaya Ikubo, Sejin Jung, Sho Nakamura, Misa Sayama, Luying Chen, Yuko Otani
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      13th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
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  • [Presentation] Investigation of Hydrophobic Requirement for P2Y10/LPS2 Selective Agonist Development and In-silico Construction of P2Y10-Agonist Binding Model2021

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      Luying Chen, Misa Sayama, Yuko Otani, Tomohiko Ohwada
    • Organizer
      13th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
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  • [Presentation] Access to Inactive States of Lysolipid Receptor GPR34 through Generation of Inverse Agonists, Switching from Antagonists2021

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      Junjun Huang, Luying Chen, Yuko Otani, Misa Sayama, Tomohiko Ohwada
    • Organizer
      13th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
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  • [Presentation] 脂質メディエーターリゾリン脂質受容体の拮抗薬の設計と合成2021

    • Author(s)
      閻 格、佐山 美沙、陳 露瑩、上水 明治、尾谷 優子、井上 飛鳥、青木 淳賢、大和田 智彦
    • Organizer
      日本薬学会 第141年会
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      陳 露瑩、佐山 美紗、尾谷 優子、上水 明治、井上 飛鳥、青木 淳賢、大和田 智彦
    • Organizer
      日本薬学会 第141年会
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  • [Presentation] アミノカルボン酸を基質としたFriedel-Crafts アシル化反応2021

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      呉 昊、澄田 明成、兵頭 直、山口 健太郎、尾谷 優子、大和田 智彦
    • Organizer
      日本薬学会 第141年会
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  • [Presentation] 置換基効果によるオキシムの立体選択性の解析とベックマン転位への応用2021

    • Author(s)
      藤野 智大、尾谷 優子、大和田 智彦
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      日本薬学会 第141年会
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  • [Presentation] 7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン構造をもつβ-プロリン誘導体による単鎖βストランドの安定化2021

    • Author(s)
      ザイ ルーハン、尾谷 優子、堀 由紀子、富田 泰輔、大和田 智彦
    • Organizer
      日本薬学会 第141年会
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  • [Presentation] チオアセトアニリドのシス-トランス異性化における溶媒分子の関与2021

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      宋 舒イ,湯 玉蘭、尾谷 優子、池田 博隆、兵頭 直、山口 健太郎、稲垣 都士、大和田 智彦
    • Organizer
      日本薬学会 第141年会
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  • [Presentation] ベンズアニリド誘導体における外部刺激誘起によるアミド異性体の選択的生成2021

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      一瀬 朝海、尾谷 優子、大和田 智彦
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      日本薬学会 第141年会
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  • [Presentation] トリプトファン環化体による三級アミド平衡とペプチド局所構造の制御2021

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      笠原 彰友、尾谷 優子、大和田 智彦
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      日本薬学会 第141年会
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  • [Presentation] アミノカルボン酸を基質としたFriedel-Craftsアシル化反応2020

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      呉昊、澄田明成、尾谷優子、大和田智彦
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  • [Presentation] Design and Synthesis of Inverse Agonists for Lipid Mediator Lysophosphatidylserine Receptors2020

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      Yan Ge 、Misa Sayama、Luying Chen、Akiharu Uwamizum 、Yuko Otani 、Asuka Inoue、Junken Aoki 、Tomohiko Ohwada
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      第64回日本薬学会 関東支部大会
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  • [Presentation] チオアセトアニリドのシス-トランス異性化に与える効果の解析2020

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      宋 舒イ、湯玉蘭 、尾谷優子、池田博隆、兵頭直 、山口健太郎、稲垣都士 、大和田智彦
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      第64回日本薬学会 関東支部大会
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  • [Presentation] リゾホスファチジルセリン受容体P2Y10の活性化構造の解明と化合物による検証2020

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      陳露瑩、佐山美紗 、尾谷優子、上水明治 、井上飛鳥、青木淳賢、大和田智彦
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      第64回日本薬学会 関東支部大会
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  • [Presentation] p53-MDM2/MDMX間相互作用を阻害する非天然ヘリックス分子の創製2020

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      尾谷優子、蘇 奥澤、王 思遠、ザイ ルーハン、佐田あかね、大木理恵子、長門石 暁、津本浩平、奈良雅之、川幡正俊、山口健太郎、大和田智彦
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      反応と合成の進歩2020特別企画シンポジウム
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  • [Presentation] トリプトファン環化体による特定プロリンコンフォメーションの構築2020

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      笠原彰友、尾谷優子、大和田智彦
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      第80回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
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      蘇奥澤、王思遠、佐田あかね、尾谷優子、大木理恵子、大和田智彦
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      尾谷優子
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      蘇奧澤、王思遠、ザイ ルーハン、大野久史、尾谷優子、清水未来、佐田あかね、大木理恵子、大和田智彦
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      Tomohiko Ohwada
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  • [Remarks] 研究活動

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~yakka/activity.html

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  • [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科 薬化学教室

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~yakka/index.html

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Published: 2018-04-23   Modified: 2023-01-30  

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