Elucidation of osmo-physiology through analysis where and how osmotic circumstance functions in the body

• Project/Area Number: 18H02569
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Naguro Isao 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (80401222)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000); Fiscal Year 2020: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000); Fiscal Year 2019: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2018: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
• Keywords: Osmo-physiology / 浸透圧 / ASK3 / LLPS / NFAT5 / 細胞代謝 / マクロファージ / 代謝変化 / osmo-physiology / 脂質分子

Outline of Final Research Achievements

In this project, I investigated the importance of osmotic environment for organisms in a viewpoint of molecular biology and found several new molecular mechanisms that govern ASK3 signaling, gene expression via NFAT5 and cellular metabolism in osmotic stress conditions. These our results will contribute to figure out the molecular basis by which cells recognize and respond to osmotic stress, and help to link osmotic environment to immune cell regulation in certain inflammatory diseases.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

特に哺乳類細胞では、浸透圧という物理量がどのような分子メカニズムで感知され、生理応答につながるか未解明な部分が残されているが、本研究によりリン酸化シグナル伝達、遺伝子発現、細胞代謝という複数の階層における浸透圧応答メカニズムが明らかになった。近年、高食塩食は高血圧のみならず、自己免疫疾患など炎症性疾患の増悪要因になることがわかりつつあるが、本研究の結果は、高食塩食のような体内浸透圧環境が変化するストレスが生体にどのように影響を与えるか理解し、薬などにより悪影響を取り除くための基盤的知見になると期待される。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of California Berkeley(米国)
• [Int'l Joint Research] University of California Berkeley(米国)
• [Journal Article] Cells recognize osmotic stress through liquid-liquid phase separation lubricated with poly(ADP-ribose) (2021)
  • Author(s): Watanabe Kengo、Morishita Kazuhiro、Zhou Xiangyu、Shiizaki Shigeru、Uchiyama Yasuo、Koike Masato、Naguro Isao、Ichijo Hidenori
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 12 Issue: 1 Pages: 1353-1353
  • DOI: 10.1038/s41467-021-21614-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The mitochondrial Ca2+ uptake regulator, MICU1, is involved in cold stress‐induced ferroptosis (2021)
  • Author(s): Nakamura Toshitaka、Ogawa Motoyuki、Kojima Kazuki、Takayanagi Saki、Ishihara Shunya、Hattori Kazuki、Naguro Isao、Ichijo Hidenori
  • Journal Title: EMBO reports Volume: 22 Issue: 5
  • DOI: 10.15252/embr.202051532
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ASK1 suppresses NK cell-mediated intravascular tumor cell clearance in lung metastasis. (2021)
  • Author(s): Fujimoto, M., Kamiyama, M., Fuse, K., Ryuno, H., Odawara, T., Furukawa, N., Yoshimatsu, Y., Watabe, T., Michaela, P.-M., Veronika, S., Tahara, H., Hayakawa, Y., Sato, T., Takeda, K., Naguro, I. and Ichijo, H.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 112 Issue: 4 Pages: 1633-1643
  • DOI: 10.1111/cas.14842
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] FGF21 Induced by the ASK1-p38 Pathway Promotes Mechanical Cell Competition by Attracting Cells (2021)
  • Author(s): Ogawa Motoyuki、Kawarazaki Yosuke、Fujita Yasuyuki、Naguro Isao、Ichijo Hidenori
  • Journal Title: Current Biology Volume: 31 Issue: 5 Pages: 1048-1057
  • DOI: 10.1016/j.cub.2020.11.052
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Molecular functions of ASK family in diseases caused by stress-induced inflammation and apoptosis (2020)
  • Author(s): Kojima Kazuki、Ichijo Hidenori、Naguro Isao
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: in press Issue: 4 Pages: 395-407
  • DOI: 10.1093/jb/mvaa145
  • NAID: 40022588047
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Osmotic gradients induce stable dome morphogenesis on extracellular matrix (2020)
  • Author(s): Ishida-Ishihara Sumire、Akiyama Masakazu、Furusawa Kazuya、Naguro Isao、Ryuno Hiroki、Sushida Takamichi、Ishihara Seiichiro、Haga Hisashi
  • Journal Title: Journal of Cell Science Volume: 133 Issue: 14 Pages: 243865-243865
  • DOI: 10.1242/jcs.243865
  • NAID: 120007124455
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ASK1 promotes uterine inflammation leading to pathological preterm birth (2020)
  • Author(s): Yoshikawa Midori、Iriyama Takayuki、Suzuki Kensuke、Sayama Seisuke、Tsuruga Tetsushi、Kumasawa Keiichi、Nagamatsu Takeshi、Homma Kengo、Naguro Isao、Osuga Yutaka、Ichijo Hidenori、Fujii Tomoyuki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 1887-1887
  • DOI: 10.1038/s41598-020-58653-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genome-wide siRNA screening reveals that DCAF4-mediated ubiquitination of optineurin stimulates autophagic degradation of Cu/Zn superoxide dismutase. (2020)
  • Author(s): Homma, K., Takahashi, H., Tsuburaya, N., Naguro, I., Fujisawa, T. and Ichijo, H.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 295 Issue: 10 Pages: 3148-3158
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.010239
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In situ single-cell western blot on adherent cell culture. (2019)
  • Author(s): Zhang, Y., Naguro, I. and Herr, A.
  • Journal Title: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. Volume: 58 Issue: 39 Pages: 13929-13934
  • DOI: 10.1002/anie.201906920
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Iron homeostasis and iron-regulated ROS in cell death, senescence and human diseases. (2019)
  • Author(s): Nakamura, T., Naguro, I. and Ichijo, H.
  • Journal Title: Biochim. Biophys. Acta. Gen. Subj. Volume: pii Issue: 9 Pages: 1398-1409
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2019.06.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Staphylococcus aureus aggregation in the plasma fraction of silkworm hemolymph. (2019)
  • Author(s): Ryuno, H., Nigo, F., Naguro, I., Sekimizu, K., and Kaito, C.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 14 Issue: 5 Pages: e0217517-e0217517
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0217517
  • NAID: 120006780367
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 浸透圧ストレスに誘導される細胞代謝の変化 (2021)
  • Author(s): 名黒 功、生澤 孟志
  • Organizer: 第5回メカノバイオロジー学会
• [Presentation] 細胞競合によるScribble欠損細胞の排除機構の解析 (2020)
  • Author(s): 小川 基行、名黒 功、一條 秀憲
  • Organizer: 第19回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム（薬学会）
• [Presentation] TRPM4は細胞内液滴の流動性制御を介してASK3不活性化に寄与する (2020)
  • Author(s): 森下 和浩、渡邊 謙吾、名黒 功、一條 秀憲
  • Organizer: 第19回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム（薬学会）
• [Presentation] 高浸透圧環境におけるストレス応答および 免疫応答に対する新規NFAT5制御分子HES1の機能解析 (2020)
  • Author(s): 立野 浩輝、名黒 功、一條 秀憲
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] 高浸透圧ストレスにより起きる 代謝リプログラミングとその生理的意義 (2020)
  • Author(s): 生澤 孟志、名黒 功、池田 和貴、有田 誠、一條 秀憲
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] Signaling mechanisms and physiological roles of osmotic stress response (2020)
  • Author(s): Isao Naguro, Hidenori Ichijo
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] Scribble欠損細胞から分泌されるFGF21は細胞競合を誘導する (2020)
  • Author(s): 小川 基行、名黒 功、一條 秀憲
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会
• [Presentation] NFAT5の高浸透圧応答性を促進するHes1の同定 (2019)
  • Author(s): 名黒功、立野浩輝、一條秀憲
  • Organizer: 第19回日本蛋白質科学会年会、第71回日本細胞生物学会大会 合同年次大会
• [Presentation] 哺乳類細胞における浸透圧ストレスシグナリングの解明とその役割 (2019)
  • Author(s): 名黒功、一條秀憲
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] 相分離が高浸透圧ストレス下でのPP6によるASK3不活性化を制御する (2019)
  • Author(s): 渡邊謙吾、名黒功、一條秀憲
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] 高浸透圧環境におけるストレス応答および免疫応答に対する新規NFAT5制御分子HES1の機能解析 (2019)
  • Author(s): 立野浩輝、名黒功、一條秀憲
  • Organizer: 第14回日本臨床ストレス応答学会大会
• [Presentation] 高浸透圧環境におけるストレス応答および免疫応答に対する新規NFAT5制御分子HES1の機能解析 (2019)
  • Author(s): 立野浩輝、名黒功、一條秀憲
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] アセトアミノフェン誘導性肝障害 (AILF) におけるストレス応答キナーゼASK3の機能解析 (2019)
  • Author(s): 関口雅子、名黒功、一條秀憲
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 高浸透圧ストレスは細胞のミトコンドリア呼吸に関わる代謝を変化させる (2019)
  • Author(s): 生澤孟志、名黒功、池田和貴、有田誠、一條秀憲
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Analysis of HES1 as a Novel Regulator of NFAT5 under Hyper-Osmotic Stress (2019)
  • Author(s): Hiroki Ryuno, Isao Naguro, Hidenori Ichijo
  • Organizer: FASEB Science Research Conference (The Molecular Mechanisms of Immune Cell Development and Function Conference)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 浸透圧勾配が引き起こす上皮細胞シートのドーム形成 (2019)
  • Author(s): 石原（石田）すみれ、秋山 正和、古澤 和也、名黒 功、立野 浩輝、須志田 隆道、石原 誠一郎、芳賀 永
  • Organizer: 2018年度日本生物物理学会北海道支部例会
• [Presentation] シングルセルウェスタン法を用いた細胞の浸透圧ストレス応答の解析 (2019)
  • Author(s): 名黒 功、立野 浩輝
  • Organizer: 第4回メカノバイオロジー学会
• [Presentation] NFAT5の高浸透圧応答性を促進するHes1の同定 (2019)
  • Author(s): 名黒 功、立野 浩輝、一條 秀憲
  • Organizer: 第71回日本細胞生物学会大会
• [Presentation] 新規NFAT5核内移行制御因子HES1の同定と高浸透圧環境における機能 (2018)
  • Author(s): 立野 浩輝、名黒 功、一條 秀憲
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会
• [Presentation] プロテアソーム依存的なASK3の不活性化による高浸透圧ストレス応答の制御 (2018)
  • Author(s): 周 翔宇、渡邊 謙吾、森下 和浩、名黒 功、一條 秀憲
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科 細胞情報学教室
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~toxicol/index.html
• [Remarks] 東京大学 大学院薬学系研究科 細胞情報学教室
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~toxicol/index.html