Elucidation of the mechanism of dystonia development using animal model and attempts to restore the symptoms

• Project/Area Number: 18H02592
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48010:Anatomy-related
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: Takebayashi Hirohide 新潟大学, 医歯学系, 教授 (60353439)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐野 裕美 生理学研究所, システム脳科学研究領域, 助教 (00363755) ; 黒瀬 雅之 岩手医科大学, 歯学部, 教授 (40397162)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000); Fiscal Year 2020: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2019: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2018: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
• Keywords: 不随意運動 / Dst-b / 遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー / 筋原線維性ミオパチー（MFM） / ジストニン / ジストニア / dystonia / 神経回路 / 筋肉 / dystonin / Dystonin / Bpag1

Outline of Final Research Achievements

In this study, we generated genetically engineered mice specific for the muscle-type dystonin gene (Dst-b), which results in late-onset myofibrillary myopathy. These results suggest the existence of an unidentified inherited muscle disease.
We further investigated the neural factors in dystonin mutant mice by generating conditional knockout and conditional rescue mice. The results revealed that dystonin expression in peripheral nervous system plays an important role in sensory neuron degeneration and the appearance of motor symptoms.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ヒトのジストニン遺伝子の変異により、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチーVI型（HSAN6）が発症することが知られており、ジストニン変異マウスはHSAN6の良いモデル動物である。従って、本研究で得られた成果は、遺伝性神経疾患HSAN6の治療法開発の基盤となる。また、筋肉型ジストニン（DST-b）の変異により筋原線維性ミオパチーなどの病態を示す患者が将来見出されて、新たなヒト遺伝病の同定につながる可能性がある。

Research Products

• [Int'l Joint Research] ジャハンギルナガル大学(バングラデシュ)
• [Int'l Joint Research] シンシナティ小児病院(米国)
• [Int'l Joint Research] カリフォルニア大学デービス校/テュレーン大学(米国)
• [Int'l Joint Research] 第4軍事医科大学(中国)
• [Journal Article] Isoform-specific mutation in Dystonin-b gene causes late-onset protein aggregate myopathy and cardiomyopathy (2022)
  • Author(s): Yoshioka Nozomu、Kurose Masayuki、Yano Masato、Tran Dang Minh、Okuda Shujiro、Mori-Ochiai Yukiko、Horie Masao、Nagai Toshihiro、Nishino Ichizo、Shibata Shinsuke、Takebayashi Hirohide
  • Journal Title: bioRiv Volume: －
  • DOI: 10.1101/2022.03.17.484743
  • Open Access
• [Journal Article] Ddx20, DEAD box helicase 20, is essential for the differentiation of oligodendrocyte and maintenance of myelin gene expression (2021)
  • Author(s): Simankova Anna、Bizen Norihisa、Saitoh Sei、Shibata Shinsuke、Ohno Nobuhiko、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Takebayashi Hirohide
  • Journal Title: Glia Volume: 69 Issue: 11 Pages: 2559-2574
  • DOI: 10.1002/glia.24058
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Disruption of dystonin in Schwann cells results in late-onset neuropathy and sensory ataxia (2020)
  • Author(s): Horie M, Yoshioka N, Kusumi S, Sano H, Kurose M, Watanabe-Iida I, Hossain MI, Chiken S, Abe M, Yamamura K, Sakimura K, Nambu A, Shibata M, Takebayashi H
  • Journal Title: Glia Volume: - Issue: 11 Pages: 2330-2344
  • DOI: 10.1002/glia.23843
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Retrograde gene transfer into neural pathways mediated by adeno-associated virus (AAV)-AAV receptor interaction (2020)
  • Author(s): Sano H, Kobayashi K, Yoshioka N, Takebayashi H, Nambu A.
  • Journal Title: J Neurosci Methods Volume: 345 Pages: 108887-108887
  • DOI: 10.1016/j.jneumeth.2020.108887
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oligodendrogenesis and Myelin Formation in the Forebrain Require Platelet-derived Growth Factor Receptor-alpha (2020)
  • Author(s): Hamashima Takeru、Ishii Yoko、Nguyen Linh Quang、Okuno Noriko、Sang Yang、Matsushima Takako、Kurashige Yoichi、Takebayashi Hirohide、Mori Hisashi、Fujimori Toshihiko、Yamamoto Seiji、Sasahara Masakiyo
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 436 Pages: 11-26
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2020.04.001
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Diverse mutations in dystonin gene cause distinct patterns of Dst isoform deficiency and phenotypic heterogeneity in dystonia musculorum mice. (2020)
  • Author(s): Yoshioka N, Kabata Y, Kuriyama M, Bizen N, Zhou L, Tran MD, Yano M, Yoshiki A, Ushiki T, Sproule TJ, Abe R, Takebayashi H
  • Journal Title: Disease Models and Mechanisms Volume: 13 Issue: 5 Pages: 041608-041608
  • DOI: 10.1242/dmm.041608
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Olig2-Induced Semaphorin Expression Drives Corticospinal Axon Retraction After Spinal Cord Injury (2020)
  • Author(s): Ueno Masaki、Nakamura Yuka、Nakagawa Hiroshi、Niehaus Jesse K、Maezawa Mari、Gu Zirong、Kumanogoh Atsushi、Takebayashi Hirohide、Lu Qing Richard、Takada Masahiko、Yoshida Yutaka
  • Journal Title: Cerebral Cortex Volume: 30 Issue: 11 Pages: 5702-5716
  • DOI: 10.1093/cercor/bhaa142
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Glial pathology in a novel spontaneous mutant mouse of the Eif2b5 gene: a vanishing white matter disease model. (2019)
  • Author(s): Terumitsu-Tsujita M, Kitaura H, Miura I, Kiyama Y, Goto F, Muraki Y, Ominato S, Hara N, Simankova A, Bizen N, Kashiwagi K, Ito T, Toyoshima Y, Kakita A, Manabe T, Wakana S, Takebayashi H, Igarashi H
  • Journal Title: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Volume: jnc.14887 Issue: 1 Pages: 1-16
  • DOI: 10.1111/jnc.14887
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Olig2 regulates terminal differentiation and maturation of peripheral olfactory sensory neurons (2019)
  • Author(s): Wang YZ, Fan H, Ji Y, Reynolds K, Gu R, Gan Q, Yamagami T, Zhao T, Hamad S, Bizen N, Takebayashi H, Chen Y, Wu S, Pleasure D, Lam K, Zhou CJ
  • Journal Title: Cellular and Molecular Life Sciences Volume: - Issue: 18 Pages: 3597-3609
  • DOI: 10.1007/s00018-019-03385-x
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Reciprocal connectivity between secondary auditory cortical field and amygdala in mice. (2019)
  • Author(s): Tsukano H, Hou X, Horie M, Kitaura H, Nishio N, Hishida R, Takahashi K, Kakita A, Takebayashi H, Sugiyama S, Shibuki K
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 9 Issue: 1 Pages: 19610-19610
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56092-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Deletion of exons encoding carboxypeptidase domain of Nna1 results in Purkinje cell degeneration (pcd) phenotype (2018)
  • Author(s): Zhou Li、Hossain M. Ibrahim、Yamazaki Maya、Abe Manabu、Natsume Rie、Konno Kohtaro、Kageyama Shun、Komatsu Masaaki、Watanabe Masahiko、Sakimura Kenji、Takebayashi Hirohide
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry Volume: 147 Issue: 4 Pages: 557-572
  • DOI: 10.1111/jnc.14591
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 発達期の中枢神経系におけるオリゴデンドロサイト－ニューロン間相互作用の解析 (2022)
  • Author(s): 備前典久、Anna Simankova、竹林浩秀
  • Organizer: 第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [Presentation] RNAヘリカーゼDdx20はオリゴデンドロサイト最終分化に必須である (2022)
  • Author(s): 竹林浩秀、Anna Simankova、備前典久、齊藤成、芝田晋介、大野伸彦、阿部学、崎村建司
  • Organizer: 第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [Presentation] dystonia musculorumマウスの運動失調に関わる神経回路異常の解析 (2022)
  • Author(s): 吉岡 望、黒瀬 雅之、竹林 浩秀
  • Organizer: 第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [Presentation] 白質生後発達に関わるミクログリアの組織学的検討 (2022)
  • Author(s): 目黒玲子、吉岡望、竹林浩秀
  • Organizer: 第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [Presentation] Dissecting the Phenotype of Dystonia Musculorum Mice (2021)
  • Author(s): Hirohide Takebayashi
  • Organizer: The Uehara International Symposium 2021
  • Invited
• [Presentation] 新規Olig2結合因子は中枢神経系における神経前駆細胞とオリゴデンドロサイト前駆細胞の生存に必須である (2021)
  • Author(s): 備前 典久、Bepari Asim、矢野 真人、周 麗、阿部 学、崎村 建司、小野 勝彦、竹林 浩秀
  • Organizer: 第44回日本神経科学大会
• [Presentation] Analysis the role of a novel Olig2-binding protein in oligodendrocyte differentiation and myelination (2021)
  • Author(s): Anna Simankova、Norihisa Bizen、 Nobuhiko Ohno、Manabu Abe、Kenji Sakimura、Hirohide Takebayashi
  • Organizer: 第44回日本神経科学大会
• [Presentation] 神経発生学と病理学の境界領域 ― Olig転写因子の同定と解析 ― (2021)
  • Author(s): 竹林浩秀
  • Organizer: 第17回 日本病理学会カンファレンス
  • Invited
• [Presentation] 神経前駆細胞およびオリゴデンドロサイト前駆細胞の維持に関わる分子機構の解明 (2021)
  • Author(s): 備前典久、Anna Simankova, Asim Bepari, 周麗、阿部学、崎村建司、小野勝彦、竹林浩秀
  • Organizer: 日本解剖学会第109回関東支部学術集会
• [Presentation] シュワン細胞発生におけるRNAヘリカーゼDdx20の機能解析 (2021)
  • Author(s): 益子洋樹、備前典久、竹林浩秀
  • Organizer: 日本解剖学会第109回関東支部学術集会
• [Presentation] シュワン細胞の発達における RNAヘリカーゼ Ddx20の機能解析 (2021)
  • Author(s): 益子 洋樹、備前典久、竹林浩秀
  • Organizer: 第64回日本神経化学会
• [Presentation] Analysis on a novel Olig2-binding protein in oligodendrocyte differentiation (2020)
  • Author(s): Anna Simankova, Norihisa Bizen, Nobuhiko Ohno, Manabu Abe, Kenji Sakimura, Hirohide Takebayashi
  • Organizer: 第44回日本神経科学大会
• [Presentation] Olig2結合因子Obp2のオリゴデンドロサイト分化およびミエリン化における役割 (2020)
  • Author(s): 竹林浩秀、シマンコワ アンナ、備前典久、大野伸彦、阿部学、﨑村健司
  • Organizer: 第63回日本神経化学会大会
• [Presentation] 運動ニューロンにおける新規Olig2結合因子Odp2欠損マウスの表現型解析 (2020)
  • Author(s): 目黒雄大、備前典久、矢野真人、矢野佳芳、阿部学、﨑村健司、竹林浩秀
  • Organizer: 第63回日本神経化学会大会
• [Presentation] Dystonia musculorumマウスの運動異常に関する神経回路基盤の解析 (2020)
  • Author(s): 吉岡望、黒瀬雅之、山村健介、竹林浩秀
  • Organizer: 第125回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [Presentation] プルキンエ細胞特異的Nna1 cKOマウスは、細胞自律的なプルキンエ細胞変性を示した (2019)
  • Author(s): 竹林 浩秀、周 麗、イブラヒム ホサイン、阿部 学、夏目 里恵、今野 幸太郎、渡辺 雅彦、崎村 建司
  • Organizer: Neuro2019
• [Presentation] シュワン細胞のジストニン異常は末梢神経障害を引き起こす (2019)
  • Author(s): 堀江 正男、吉岡 望、久住 聡、佐野 裕美、Ibrahim Hossain、飯田-渡辺 和泉、知見 聡美、阿部 学、崎村 建司、南部 篤、柴田 昌宏、竹林 浩秀
  • Organizer: Neuro2019
• [Presentation] 遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチーVI型モデルマウスにおける末梢神経系選択的なdystonin発現回復の治療効果 (2019)
  • Author(s): 吉岡 望、竹林 浩秀
  • Organizer: Neuro2019
• [Presentation] Krabbe病モデルマウスでのオリゴデンドロサイトの分化・成熟異常を改善する試み (2019)
  • Author(s): 稲村 直子、郷 慎司、高瀬 弘嗣、浅井 清文、竹林 浩秀、松田 純子、榎戸 靖
  • Organizer: Neuro2019
• [Presentation] ミエリン脂質代謝異常が惹起する先天性脳白質障害の病態解析及び治療法開発へのアプローチ (2019)
  • Author(s): 榎戸 靖、郷 慎司、岸 宗一郎、高瀬 弘嗣、浅井 清文、竹林 浩秀、松田 純子
  • Organizer: Neuro2019
• [Presentation] A novel spontaneous mouse mutant of the Eif2b5 gene. (2019)
  • Author(s): Mika Terumitsu-Tsujita, Hiroki Kitaura, Ikuo Miura, Yuji Kiyama, Fumiko Goto, Yoshiko Muraki, Shiho Ominato, Norikazu Hara, Anna Simankova, Norihisa Bizen, Kazuhiro Kashiwagi, Takuhiro Ito, Yasuko Toyoshima, Akiyoshi Kakita, Toshiya Manabe, Shigeharu Wakana, Hirohide Takebayashi, Hironaka Igarashi
  • Organizer: 14th Biennial ISN satellite meeting on Myelin Biology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Establishment of a new animal model for hereditary sensory autonomic neuropathy VI by conditional deletion of dystonin (2019)
  • Author(s): Hirohide Takebayashi, Nozomu Yoshioka, Hiromi Sano, Satomi Chiken, Atsushi Nambu
  • Organizer: 2019 ISN-ASN meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] dystonia musculorumマウスが示すジストニア様運動異常の神経基盤の解析 (2019)
  • Author(s): 吉岡望，黒瀬雅之，堀江正男，山村健介，竹林浩秀
  • Organizer: 第４１回神経組織培養研究会
• [Presentation] Establishment and analysis of Eif2b5 mutant mice: a vanishing white matter disease model. (2019)
  • Author(s): Hirohide Takebayashi
  • Organizer: 2019 International symposium on myelin in health and disease
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] カルボキシペプチターゼドメインをコードするエクソンを欠失するNna1ノックアウトマウスはプルキンエ細胞変性を引き起こす (2019)
  • Author(s): 周麗、山崎真弥、阿部学、夏目里恵、今野幸太郎、渡辺雅彦、﨑村建司、竹林浩秀
  • Organizer: 第124回日本解剖学会総会全国学術集会
• [Presentation] 末梢神経系におけるdystonin遺伝子トラップによる遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー6型の新規モデル動物の確立 (2019)
  • Author(s): 吉岡望、竹林浩秀
  • Organizer: 第124回日本解剖学会総会全国学術集会
• [Presentation] ミクログリアの先天性髄鞘形成不全に対する反応の組織科学的解析 (2019)
  • Author(s): 目黒玲子、五十嵐恵介、吉岡望、竹林浩秀
  • Organizer: 第124回日本解剖学会総会全国学術集会
• [Presentation] マウスNna1遺伝子のcarboxypeptidaseドメインをコードするエクソンを欠失するとプルキ二エ細胞変性の表現型を示す (2018)
  • Author(s): 竹林浩秀、周麗、ホサイン MDイブラヒム、山崎真弥、阿部学、夏目理恵、今野幸太郎、渡辺雅彦、﨑村建司
  • Organizer: 第61回日本神経化学会大会
• [Presentation] Immunohistochemical analysis of the enhancement reaction of microglia in the white matter of the hypomyelinated mice. (2018)
  • Author(s): Ikarashi K, Meguro R, Takebayashi H, Yoshioka N.
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] Establishment of a new animal model for hereditary sensory autonomic neuropathy VI by conditional deletion of dystonin in the peripheral nervous system. (2018)
  • Author(s): Yoshioka N, Takebayashi H.
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] オリゴデンドロサイトの分化と脳機能 (2018)
  • Author(s): 竹林浩秀
  • Organizer: 脳研夏期セミナー
  • Invited
• [Presentation] Motoneuron degeneration in the trigeminal motor nucleus and atrophy of the masseter muscle in Dystonia musculorum mice. (2018)
  • Author(s): Takebayashi H, Hossain MI, Horie M, Yoshioka N, Kurose M, Yamamura K.
  • Organizer: FENS2018
• [Presentation] Neural and systemic pathogenesis of dystonia musculorum mice. (2018)
  • Author(s): Takebayashi H
  • Organizer: 2018 Korea-Japan Joint Symposium on Neurodevelopment
  • Invited
• [Remarks] 新潟大学大学院医歯学総合研究科 脳機能形態学分野
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/an2/index.html
• [Remarks] 新潟大学ニュース「遺伝性神経疾患における病態多様性のメカニズムを解明しました」
  • URL: https://www.niigata-u.ac.jp/news/2020/72907/
• [Remarks] 新潟大学医学部 NEWS&TOPICS「遺伝性神経疾患における病態多様性のメカニズムを解明しました」
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/contents/info/news_topics/130_index.html
• [Remarks] 新潟大学ニュース「中枢神経系のミエリン形成に必須の分子を発見」
  • URL: https://www.niigata-u.ac.jp/news/2021/91263/
• [Remarks] 新潟大学ニュース「中枢神経系における新たな細胞生存メカニズムを解明」
  • URL: https://www.niigata-u.ac.jp/news/2022/98917/
• [Remarks] 新潟大学医歯学総合研究科 脳機能形態学
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/an2/index.html
• [Remarks] 遺伝性神経疾患における病態多様性のメカニズムを解明 －神経症状と皮膚症状を合併する遺伝病の発症機序－
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/contents/info/news_topics/130_index.html
• [Remarks] 小児の神経難病に迫る：白質消失病の新たな病態モデルマウスを樹立
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/contents/info/news_topics/110_index.html
• [Remarks] 新潟大学大学院 医師学総合研究科 神経生物・解剖学分野
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/an2/index.html
• [Remarks] 新潟大学プレスリリース