Decoding the mechanisms of cancer cell growth

• Project/Area Number: 18H02681
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: Shimada Midori 山口大学, 共同獣医学部, 教授 (60444981)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000); Fiscal Year 2020: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2019: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2018: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
• Keywords: カルシニューリン / サイクリンD1 / タンパク分解 / プロリン異性化酵素 / アンドロゲン受容体 / DNA損傷 / Chk1 / シグナル伝達 / がん / 乳癌 / FK506 / 細胞周期 / チェックポイント

Outline of Final Research Achievements

The calcineurin/NFAT (nuclear factor of activated T cells) pathway plays an essential role in carcinogenesis and metastatic potential of breast cancer. However, the molecular mechanism of the antiproliferative effect of calcineurin inhibition is unknown. We have found that calcineurin inhibition delays cell cycle progression in G1/S and promotes cyclin D1 degradation by inhibiting dephosphorylation of Thr286. Overexpression of cyclin D1 partially rescued the delayed progression of G1/S, indicating that cyclin D1 is an important factor downstream of calcineurin inhibition.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

カルシニューリンがサイクリンD1の転写に重要であることが報告されているが、本研究成果からカルシニューリンがサイクリンD1を脱リン酸化し、タンパク分解を阻害することが明らかとなった。トリプルネガティブ乳がんで高活性化しているカルシニューリンを阻害すると、サイクリンD1の発現低下、細胞増殖を抑制できる。トリプルネガティブ乳がんの新たな治療薬の開発に繋げていくことが今後の課題である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Hospital Vall de’Hebron(スペイン)
• [Journal Article] Targeting EZH2 as cancer therapy (2021)
  • Author(s): Hanaki Shunsuke、Shimada Midori
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: - Issue: 1 Pages: 1-4
  • DOI: 10.1093/jb/mvab007
  • NAID: 40022721790
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Phosphoglycerate Mutase Cooperates with Chk1 Kinase to Regulate Glycolysis (2020)
  • Author(s): Mikawa Takumi、Shibata Eri、Shimada Midori、Ito Ken、Ito Tomiko、Kanda Hiroaki、Takubo Keiyo、Lleonart Matilde E.、Inagaki Nobuya、Yokode Masayuki、Kondoh Hiroshi
  • Journal Title: iScience Volume: 23 Issue: 7 Pages: 101306-101306
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101306
  • NAID: 120006870881
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Calcineurin regulates cyclin D1 stability through dephosphorylation at T286. (2019)
  • Author(s): Goshima T, Habara M, Maeda K, Hanaki S, Kato Y, Shimada M
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 9 Issue: 1 Pages: 12779-12779
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48976-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cdk1-mediated DIAPH1 phosphorylation maintains metaphase cortical tension and inactivates the spindle assembly checkpoint at anaphase. (2019)
  • Author(s): Nishimura K, Johmura Y, Deguchi K, Jiang Z, Uchida KSK, Suzuki N, Shimada M, Chiba Y, Hirota T, Yoshimura SH, Kono K, Nakanishi M.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 10 Issue: 1 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41467-019-08957-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] PP1脱リン酸化酵素を介した転写抑制機構 (2020)
  • Author(s): 花木駿介、羽原誠、正木貴大、前田啓介、佐藤悠紀、中西真、島田緑
  • Organizer: 第163回日本獣医学会学術集会
• [Presentation] PP1脱リン酸化酵素を介した転写抑制機構 (2020)
  • Author(s): 花木駿介、正木貴弘、前田啓介、佐藤悠紀、羽原誠、中西真、島田緑
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] 乳がんの予後不良因子サイクリンD1の発現調節機構の解明 (2020)
  • Author(s): 羽原誠、五島隆宏、正木貴大、前田啓介、花木駿介、佐藤悠紀、加藤洋一、島田緑
  • Organizer: 第163回日本獣医学会学術集会
• [Presentation] カルシニューリンによる細胞増殖制御 (2020)
  • Author(s): 島田緑
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] PP1とNIPP1の相互作用を介したDNA損傷後のE2F1標的遺伝子の転写抑制機構 (2020)
  • Author(s): 島田緑
  • Organizer: 第63回大会日本放射線影響学会
  • Invited
• [Presentation] カルシニューリンはエストロゲン受容体αの安定性と活性を制御する (2020)
  • Author(s): 正木貴大、羽原誠、花木駿介、前田啓介、佐藤悠紀、島田緑
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会
• [Presentation] A Day in the Life (2020)
  • Author(s): 島田緑
  • Organizer: 第43回分子生物学会年会サテライトシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] PP1脱リン酸化酵素を介した転写抑制機構 (2019)
  • Author(s): 花木 駿介、前田 啓介、佐藤 悠紀、羽原 誠、島田 緑
  • Organizer: 第162回日本獣医学会学術集会
• [Presentation] プロリン異性化酵素による癌細胞の増殖制御機構の解明 (2019)
  • Author(s): 前田 啓介、花木 駿介、佐藤 悠紀、羽原 誠、島田 緑
  • Organizer: 第162回日本獣医学会学術集会
• [Presentation] 遺伝情報の維持および発現制御の分子機構 (2019)
  • Author(s): 島田 緑
  • Organizer: 日本学術会議
  • Invited
• [Presentation] カルシニューリンによるThr286脱リン酸化を介したサイクリンD1制御について (2019)
  • Author(s): 五島 隆宏、島田 緑
  • Organizer: ＮＣＵライフサイエンス研究会
• [Presentation] プロリン異性化酵素によるがん増殖制御機構の解明 (2018)
  • Author(s): 島田 緑
  • Organizer: 日本女性科学者の会 学術大会