Studies on nuclear protein homeostasis in neurodegenerative diseases

• Project/Area Number: 18H02718
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 津田 浩史 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教(常勤) (00792095)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 永井 義隆 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (60335354)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000); Fiscal Year 2019: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2018: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
• Keywords: 蛋白質の品質管理機構 / 神経変性疾患 / 蛋白質品質管理 / 細胞内小器官相互作用 / プロテオスタシス

Outline of Annual Research Achievements

細胞内小器官の間の相互作用という先駆的な観点から、神経変性疾患における核の恒常性の破綻の分子メカニズムについて研究を進めた。細胞は恒常性を保つために細胞内の蛋白質の品質を管理している。その管理機構の破綻が神経変性疾患の病態に関与する。我々は、細胞内小器官（小胞体(ER)やミトコンドリアなど）の蛋白質の品質管理機構を解析し、その破綻が筋萎縮性側索硬化症(ALS)や脊髄小脳変性症(SCA)の病態に関与することを明らかにした。これらの成果により、核内の変性蛋白質が、核膜から形成される小胞により核外に排出されるという新しい現象を見出した。この核膜の小胞形成はERからのシグナルで制御され、ER-核の相互作用が核の蛋白質の品質を管理するという細胞生物学的にも新規のコンセプトである。本研究は、神経変性疾患の核病態を、ショウジョウバエモデルを用いて明らかにしてきた。今後、神経疾患のマウスモデルなどを用いて、加齢や神経変性の進行に伴った核病態が明らかにされることが期待される。また、本研究で解明した核内の蛋白質品質管理に関する分子メカニズムが、神経変性疾患だけでなく、他の疾患の病態にどのように関与するか明らかにされることが期待される。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] A clinicopathological study of ALS with L126S mutation in the SOD1 gene presenting with isolated inferior olivary hypertrophy (2019)
  • Author(s): Hideshima Makoto、Beck Goichi、Yamadera Misaki、Motoyama Yuichi、Ikenaka Kensuke、Kakuda Keita、Tsuda Hiroshi、Nagano Seiichi、Fujimura Harutoshi、Morii Eiichi、Murayama Shigeo、Mochizuki Hideki
  • Journal Title: Neuropathology Volume: Epub Issue: 2 Pages: 191-195
  • DOI: 10.1111/neup.12620
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structurally Distinct α‐Synuclein Fibrils Induce Robust Parkinsonian Pathology (2019)
  • Author(s): Hayakawa Hideki、Nakatani Rie、Ikenaka Kensuke、Aguirre Cesar、Choong Chi‐Jing、Tsuda Hiroshi、Nagano Seiichi、Koike Masato、Ikeuchi Takeshi、Hasegawa Masato、Papa Stella M.、Nagai Yoshitaka、Mochizuki Hideki、Baba Kousuke
  • Journal Title: Movement Disorders Volume: 35 Issue: 2 Pages: 256-267
  • DOI: 10.1002/mds.27887
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] MarmoDetector: A novel 3D automated system for the quantitative assessment of marmoset behavior (2019)
  • Author(s): Yabumoto Taiki、Yoshida Fumiaki、Miyauchi Hideaki、Baba Kousuke、Tsuda Hiroshi、Ikenaka Kensuke、Hayakawa Hideki、Koyabu Nozomu、Hamanaka Hiroki、Papa Stella M.、Hirata Masayuki、Mochizuki Hideki
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Methods Volume: 322 Pages: 23-33
  • DOI: 10.1016/j.jneumeth.2019.03.016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Amido-bridged nucleic acid (AmNA)-modified antisense oligonucleotides targeting α-synuclein as a novel therapy for Parkinson’s disease (2019)
  • Author(s): Uehara Takuya、Choong Chi-Jing、Nakamori Masayuki、Hayakawa Hideki、Nishiyama Kumiko、Kasahara Yuuya、Baba Kousuke、Nagata Tetsuya、Yokota Takanori、Tsuda Hiroshi、Obika Satoshi、Mochizuki Hideki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Issue: 1 Pages: 7567-7567
  • DOI: 10.1038/s41598-019-43772-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ultrasonication-based rapid amplification of α-synuclein aggregates in cerebrospinal fluid. (2019)
  • Author(s): 2. Kakuda K, Ikenaka K, Araki K, So M, Aguirre C, Kajiyama Y, Konaka K, Noi K, Baba K, Tsuda H, Nagano S, Ohmichi T, Nagai Y, Tokuda T, El-Agnaf O, Ogi H, Goto Y, Mochizuki H.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 9 Issue: 1 Pages: 6001-6001
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42399-0
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] ALS8 protein, VAP, maintains nuclear protein homeostasis via ER-nuclear interaction (2019)
  • Author(s): Hiroshi Tsuda
  • Organizer: 59th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [Presentation] ALS8 protein, VAP, maintains nuclear protein homeostasis via ER-nuclear interaction (2018)
  • Author(s): Hiroshi Tsuda
  • Organizer: 59th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [Book] ニューロジェネテックス新時代―次世代シークエンサーが拓く新しい世界 (2018)
  • Author(s): 津田浩史
  • Total Pages: 3
  • Publisher: 中学医学社
• [Book] パーキンソン病（第2版）－基礎・臨床研究のアップデート－ (2018)
  • Author(s): 津田浩史
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 日本臨床社