Establishment of individualized test method for HTLV-1 carriers based on identification and analysis of ATL-onset clones

• Project/Area Number: 18H02733
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52010:General internal medicine-related
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: HASEGAWA Hiroo 長崎大学, 病院(医学系), 准教授 (00398166)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 斎藤 益満 国立感染症研究所, 血液・安全性研究部, 主任研究官 (20571045) ; 柳原 克紀 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (40315239) ; 今泉 芳孝 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 准教授 (40404305) ; 佐々木 大介 長崎大学, 病院(医学系), 技術職員 (90624784)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥14,560,000 (Direct Cost: ¥11,200,000、Indirect Cost: ¥3,360,000); Fiscal Year 2021: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2020: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2019: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2018: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
• Keywords: HTLV-1 / 成人T細胞白血病・リンパ腫（ATL） / 発症クローン / クロナリティ検査 / 成人T細胞白血病 / 組み込み部位 / 遺伝子検査 / ATL / 成人T 細胞白血病 / 組込み部位

Outline of Final Research Achievements

Approximately 5% of human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1)-infected individuals develop refractory adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL), and the demonstration of monoclonality in the clinical diagnosis of ATL relies on Southern blot analysis. The objective of this study was to establish a method to simultaneously and easily detect HTLV-1 mutations and their integration sites into the human genome. This will overcome the disadvantages of Southern blotting. We have developed the basic method and published a paper.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）感染者の約5%が難治性の成人T細胞白血病・リンパ腫（ATL）を発症するが、その原因・機序は不明である。ATLの臨床診断における腫瘍性獲得の証明は、サザンブロット法に拠っているが欠点（大量のDNAを要し、工程が複雑、感度が不十分、結果報告に時間を要するなど）も多いことが問題であった。本研究によりHTLV-1変異とヒトゲノムへの組込み部位を同時かつ簡便に検出可能な方法を樹立することができた。これによりATL症例におけるHTLV-1 変異とHTLV-1組込み部位解析がより簡便になり、発症原因・機序の解明に役立てることができる。

Research Products

• [Journal Article] Genome-wide CRISPR screen identifies CDK6 as a therapeutic target in adult T-cell leukemia/lymphoma (2022)
  • Author(s): Ishio Takashi、Kumar Sarvesh、Shimono Joji、Daenthanasanmak Anusara、Dubois Sigrid、Lin Yuquan、Bryant Bonita、Petrus Michael N.、Bachy Emmanuel、Huang Da Wei、Yang Yandan、Green Patrick L.、Hasegawa Hiroo、Maeda Michiyuki、Goto Hideki、Endo Tomoyuki、Yokota Takashi、Hatanaka Kanako C.、Hatanaka Yutaka、Tanaka Shinyaら
  • Journal Title: Blood Volume: 139 Issue: 10 Pages: 1541-1556
  • DOI: 10.1182/blood.2021012734
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] TAS‐116 (pimitespib), a heat shock protein 90 inhibitor, shows efficacy in preclinical models of adult T‐cell leukemia (2021)
  • Author(s): Ikebe Emi、Shimosaki Shunsuke、Hasegawa Hiroo、Iha Hidekatsu、Tsukamoto Yoshiyuki、Wang Yu、Sasaki Daisuke、Imaizumi Yoshitaka、Miyazaki Yasushi、Yanagihara Katsunori、Hamaguchi Isao、Morishita Kazuhiro
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 113 Issue: 2 Pages: 684-696
  • DOI: 10.1111/cas.15204
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tocilizumab has no direct effect on cell lines infected with human T-cell leukemia virus type 1. (2021)
  • Author(s): Endo Y, Fukui S, Koga T, Sasaki D, Hasegawa H, Yanagihara K, Okayama A, Nakamura T, Kawakami A, Nakamura H. Tocilizumab has no direct effect on cell lines infected with human T-cell leukemia virus type 1.
  • Journal Title: J Int Med Res. Volume: 49 Issue: 3 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1177/03000605211002083
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Flow cytometry assay for the detection of single-copy DNA in human lymphocytes (2020)
  • Author(s): Uno Naoki、Kaku Norihito、Morinaga Yoshitomo、Hasegawa Hiroo、Yanagihara Katsunori
  • Journal Title: Nucleic Acids Research Volume: 48 Issue: 15 Pages: e86-e86
  • DOI: 10.1093/nar/gkaa515
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A high-throughput detection method for the clonality of Human T-cell leukemia virus type-1-infected cells in vivo (2020)
  • Author(s): Saito M, Hasegawa H, Yamauchi S, Nakagawa S, Sasaki D, Nao N, Tanio M, Wada Y, Matsudaira T, Momose H, Kuramitsu M, Yamagishi M, Nakashima M, Nakahata S, Iha H, Ogata M, Imaizumi Y, Uchimaru K, Morishita K, Watanabe T, Miyazaki Y, Yanagihara K.
  • Journal Title: Int J Hematol. Volume: 112 Issue: 3 Pages: 300-306
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02935-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] HTLV-1 targets human placental trophoblasts in seropositive pregnant women (2020)
  • Author(s): Tezuka Kenta、Fuchi Naoki、Okuma Kazu、Tsukiyama Takashi、Miura Shoko、Hasegawa Yuri、Nagata Ai、Komatsu Nahoko、Hasegawa Hiroo、Sasaki Daisuke、Sasaki Eita、Mizukami Takuo、Kuramitsu Madoka、Matsuoka Sahoko、Yanagihara Katsunori、Miura Kiyonori、Hamaguchi Isao
  • Journal Title: Journal of Clinical Investigation Volume: 130 Issue: 11 Pages: 6171-6186
  • DOI: 10.1172/jci135525
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Methodology for Assessing Tumor Clonality of Adult T Cell Leukemia/Lymphoma (2020)
  • Author(s): Yamakawa T, Uno N, Sasaki D, Kaku N, Sakamoto K, Kosai K, Hasegawa H, Miyazaki Y, Yanagihara K.
  • Journal Title: Mol Ther Methods Clin Dev. Volume: 19 Pages: 463-473
  • DOI: 10.1016/j.omtm.2020.10.015
  • NAID: 120006980751
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oligosecretory Primary Plasma Cell Leukemia with Atypical Morphological Abnormality (2019)
  • Author(s): Toriyama E, Imaizumi Y, Tsuruda K, Itonaga H, Sato S, Ando K, Sawayama Y, Hasegawa H, Hata T, Niino D, Yanagihara K, Miyazaki Y
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 58 Issue: 15 Pages: 2213-2217
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2472-18
  • NAID: 130007686846
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Year and Date: 2019-08-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Effect of In Vitro Hemolysis on Measurement of Cell-Free DNA (2019)
  • Author(s): Nishimura F, Uno N, Chiang PC, Kaku N, Morinaga Y, Hasegawa H, Yanagihara K
  • Journal Title: J Appl Lab Med Volume: 4(2) Issue: 2 Pages: 235-240
  • DOI: 10.1373/jalm.2018.027953
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Exploring the microbiota of upper respiratory tract during the development of pneumonia in a mouse model (2019)
  • Author(s): Morinaga Y, Take Y, Sasaki D, Ota K, Kaku N, Uno N, Sakamoto K, Kosai K, Miyazaki T, Hasegawa H, Izumikawa K, Mukae H, Yanagihara K
  • Journal Title: PLoS One Volume: 14(9) Issue: 9 Pages: e0222589-e0222589
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0222589
  • NAID: 120006988400
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Diversity of cell phenotypes among MT-2 cell lines affects the growth of U937 cells and cytokine production (2018)
  • Author(s): Nomura Hajime、Umekita Kunihiko、Hashikura Yuuki、Umeki Kazumi、Yamamoto Ikuo、Aratake Yatsuki、Saito Mineki、Hasegawa Hiroo、Yanagihara Katsunori、Okayama Akihiko
  • Journal Title: Human Cell Volume: 32 Issue: 2 Pages: 185-192
  • DOI: 10.1007/s13577-018-00231-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of reference material with assigned value for human T-cell leukemia virus type 1 quantitative PCR in Japan (2018)
  • Author(s): Kuramitsu M、Okuma K、Nakashima M、Sato T、Sasaki D、Hasegawa H、Umeki K、Kubota R、Sasada K、Sobata R、Matsumoto C、Kaneko N、Tezuka K、Matsuoka S、Utsunomiya A、Koh KR、Ogata M、Ishitsuka K、Taki M、Nosaka K、Uchimaru K、Iwanaga M、Sagara Y、Yamano Y、Okayama A、Miura K et al
  • Journal Title: Microbiology and Immunology Volume: 62 Issue: 10 Pages: 673-676
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12644
  • NAID: 40021702629
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Natural course of HTLV-1 proviral DNA levels in carriers during pregnancy (2018)
  • Author(s): Fuchi N, Miura K, Tsukiyama T, Sasaki D, Ishihara K, Tsuruda K, Hasegawa H, Miura S, Yanagihara K, Masuzaki H
  • Journal Title: Journal of Infectious Diseases Volume: 217 Issue: 9 Pages: 1383-1389
  • DOI: 10.1093/infdis/jiy017
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Complete Sequences of the Human T-Cell Leukemia Virus Type 1 Proviral Genomes from Newly Established Adult T-Cell Leukemia Cell Lines in Oita Prefecture, Japan (2018)
  • Author(s): Fukumoto T, Ikebe E, Ogata M, Kohno K, Kuramitsu M, Sato Y, Fife N, Matsumoto T, Yahiro T, Ikeda M, Kusano S, Okayama A, Hori M, Hijiya N, Tsukamoto Y, Hirashita Y, Moriyama M, Ahmed K, Hasegawa H, Nishizono A, Saito M, Iha H
  • Journal Title: Genome Announcements Volume: 6 Issue: 25
  • DOI: 10.1128/genomea.00090-18
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 成人T細胞白血病/リンパ腫のクローン構成を評価する新規方法の開発 (2021)
  • Author(s): 山川 智弘, 佐々木 大介, 太田 賢治, 加勢田 富士子, 長谷川 寛雄, 柳原 克紀
  • Organizer: 第68回日本臨床検査医学会学術集会
• [Presentation] 新規開発した HTLV-1 クロナリティ解析技術の ATL リスク評価法としての検討 (2021)
  • Author(s): 斎藤 益満、和田 悠作、佐藤 知雄、長谷川 寛雄、松平 崇弘、直 亨則、今泉 芳孝、森下 和広、渡邊 俊樹、山野 嘉久
  • Organizer: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] 新規 HTLV-1 クロナリティ解析法（RAISING 法）による ATL の病態解析 (2021)
  • Author(s): 松本 成良、斎藤 益満、佐々木 大介、山内 俊輔、今泉 芳孝、長谷川 寛雄、宮﨑 泰司、栁原 克紀
  • Organizer: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] 寛解 17 年後に再発した成人 T 細胞白血病・リンパ腫 (2021)
  • Author(s): 西村 紗央里、加藤 丈晴、村山 直也、佐藤 信也、安東 恒史、松本 成良、佐々木 大介、澤山 靖、三好 寛明、今泉 芳孝、長谷川 寛雄、柳原 克紀、大島 孝一、宮﨑 泰司
  • Organizer: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] 次世代HTLV-1クロナリティ解析法(RAIS1)の開発 (2020)
  • Author(s): 山内 俊輔、斎藤 益満,、長谷川 寛雄、佐々木 大介、渕上 麻衣、森 沙耶香、鶴田 一人、今泉 芳孝、宮崎 泰司、柳原 克紀
  • Organizer: 日本検査血液学会
• [Presentation] AML with t(8;21)(q22;q22.1)における細胞抗原発現の解析 (2020)
  • Author(s): 林田 章也、長谷川 寛雄、鶴田 一人、森 沙耶香、渕上 麻衣、山内 俊輔、岡本 南、高田 侑実、松本 慧介、柳原 克紀
  • Organizer: 日本検査血液学会
• [Presentation] HTLV-1キャリアに対する血漿miRNAを用いたATL発症スクリーニング検査の確立 (2020)
  • Author(s): 新野 大介、佐々木 大介、山内 俊介、長谷川 寛雄、柳原 克紀、岩永 正子
  • Organizer: 日本病理学会
• [Presentation] ランダムインテグレーション評価法（RAIS2）の開発と検査・解析サービスの展開 (2019)
  • Author(s): 斎藤 益満、長谷川 寛雄、佐々木 大介、山内 俊輔、和田 悠作、松平 崇弘
  • Organizer: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] キャリア妊婦におけるHTLV-1 経胎盤感染の実態解明の試み (2019)
  • Author(s): 手塚 健太、淵 直樹、大隈 和、築山 尚史、長谷川 ゆり、長谷川 寛雄、佐々木 大介、三浦 生子、東島 愛、佐々木 永太、水上 拓郎、倉光 球、松岡 佐保子、増﨑 英明、三浦 清徳、浜口 功
  • Organizer: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HTLV-1 ウイルス組み込み配列の決定およびクローン特異的定量PCR 法の開発 (2019)
  • Author(s): 山川 智弘、宇野 直輝、賀来 敬仁、坂本 啓、森永 芳智、長谷川 寛雄、栁原 克紀
  • Organizer: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] Combination of lenalidomide and epigenetic drug against hematologic malignancies (2019)
  • Author(s): 伊波 英克、池辺 詠美、下﨑 俊介、ファイフ ニコール、ファジャード リンゼイ、堀 光雄、長谷川 寛雄、 泥谷 直樹、塚本 義之、守山 正胤、草野 秀一、斎藤 益満、森下 和宏
  • Organizer: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] 次世代HTLV-1 クロナリティ解析法(RAIS1)の開発とその進捗 (2019)
  • Author(s): 山内 俊輔、長谷川 寛雄、斎藤 益満、佐々木 大介、今泉 芳孝、柳原 克紀
  • Organizer: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HTLV-1感染におけるモノクロナリティと挿入部位を同定する新しい検査法 (2019)
  • Author(s): 長谷川 寛雄、斎藤 益満、今泉 芳孝、宮﨑 泰司
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] HTLV-1のモノクローナル組込みと挿入部位を同定する新しい検査法 (2019)
  • Author(s): 長谷川 寛雄、斎藤 益満、今泉 芳孝、宮﨑 泰司
  • Organizer: 第81回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 次世代HTLV-1 クロナリティ解析法の開発とその応用に向けて (2018)
  • Author(s): 斎藤益満、山内俊輔、佐々木大介、長谷川寛雄
  • Organizer: 第5回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] 次世代HTLV-1クロナリティ解析法の開発 (2018)
  • Author(s): 山内俊輔、斎藤益満 、長谷川寛雄、佐々木大介、賀来敬仁、宇野直輝、森永芳智、今泉芳孝、宮﨑泰司、栁原克紀
  • Organizer: 第65回日本臨床検査医学会学術集会