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Elucidation of the onset mechanism in human autism model mice and application to drug discovery development

Research Project

Project/Area Number 18H02747
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 52030:Psychiatry-related
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

Nishiyama Masaaki  金沢大学, 医学系, 教授 (50423562)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2020: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2019: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2018: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
Keywordsクロマチンリモデリング / 自閉症 / モデル動物
Outline of Final Research Achievements

Mutations in the gene encoding the chromatin remodeler CHD8 are strongly associated with autism spectrum disorder (ASD). CHD8 haploinsufficiency also results in autistic phenotypes in humans and mice. Although myelination defects have been observed in individuals with ASD, whether oligodendrocyte dysfunction is responsible for autistic phenotypes has remained unknown. Ablation of Chd8 specifically in oligodendrocytes of mice impaired myelination, slowed action potential propagation and resulted in behavioral deficits including increased social interaction and anxiety-like behavior. Our results thus indicate that dysfunction of oligodendrocytes as a result of CHD8 haploinsufficiency gives rise to several neuropsychiatric phenotypes.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

われわれの結果は、オリゴデンドロサイトの発達、髄鞘形成、およびASDの病因におけるCHD8の役割を明らかにした。髄鞘形成障害が行動異常に寄与する可能性があることを考えると、髄鞘形成の促進は、ASDに関連した行動異常の治療のための潜在的な戦略の一つになる。この考えと一致して、最近の研究では、薬剤による髄鞘形成または神経伝導の改善により、神経発達障害のマウスモデルにおける異常な社会的行動が回復することが明らかになっている。全体として、われわれの結果は、オリゴデンドロサイトがASDの病因において重要な役割を果たすことを示しており、特定のASD表現型の治療への新しい方法の開発に役立つ可能性がある。

Report

(4 results)
  • 2020 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report
  • Research Products

    (21 results)

All 2021 2020 2019 2018 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 4 results) Presentation (14 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] The autism-related protein CHD8 contributes to the stemness and differentiation of mouse hematopoietic stem cells2021

    • Author(s)
      Nita Akihiro、Muto Yoshiharu、Katayama Yuta、Matsumoto Akinobu、Nishiyama Masaaki、Nakayama Keiichi I.
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 34 Issue: 5 Pages: 108688-108688

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2021.108688

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Chd8 mutation in oligodendrocytes alters microstructure and functional connectivity in the mouse brain2020

    • Author(s)
      Kawamura Atsuki、Abe Yoshifumi、Seki Fumiko、Katayama Yuta、Nishiyama Masaaki、Takata Norio、Tanaka Kenji F.、Okano Hideyuki、Nakayama Keiichi I.
    • Journal Title

      Molecular Brain

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 160-160

    • DOI

      10.1186/s13041-020-00699-x

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Oligodendrocyte dysfunction due to Chd8 mutation gives rise to behavioral deficits in mice2020

    • Author(s)
      Kawamura Atsuki、Katayama Yuta、Nishiyama Masaaki、Shoji Hirotaka、Tokuoka Kota、Ueta Yoshifumi、Miyata Mariko、Isa Tadashi、Miyakawa Tsuyoshi、Hayashi-Takagi Akiko、Nakayama Keiichi I
    • Journal Title

      Human Molecular Genetics

      Volume: - Issue: 8 Pages: 1274-1291

    • DOI

      10.1093/hmg/ddaa036

    • Related Report
      2020 Annual Research Report 2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Skp2 contributes to cell cycle progression in trophoblast stem cells and to placental development.2020

    • Author(s)
      Yamauchi, Y., Nita, A., Nishiyama, M., Muto, Y., Shimizu, H., Nakatsumi, H., Nakayama, K. I.
    • Journal Title

      Genes Cells

      Volume: XX Issue: 6 Pages: 427-438

    • DOI

      10.1111/gtc.12769

    • Related Report
      2020 Annual Research Report 2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Disruption of FBXL5-mediated cellular iron homeostasis promotes liver carcinogenesis2019

    • Author(s)
      Muto Yoshiharu*、Moroishi Toshiro*、Ichihara Kazuya、Nishiyama Masaaki、Shimizu Hideyuki、Eguchi Hidetoshi、Moriya Kyoji、Koike Kazuhiko、Mimori Koshi、Mori Masaki、Katayama Yuta、Nakayama Keiichi I. (*Equal contribution)
    • Journal Title

      The Journal of Experimental Medicine

      Volume: 216 Issue: 4 Pages: 950-965

    • DOI

      10.1084/jem.20180900

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      2019 Annual Research Report 2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The Autism-Related Protein CHD8 Cooperates with C/EBPβ to Regulate Adipogenesis2018

    • Author(s)
      Kita Yasuyuki、Katayama Yuta、Shiraishi Taichi、Oka Takeru、Sato Tetsuya、Suyama Mikita、Ohkawa Yasuyuki、Miyata Keishi、Oike Yuichi、Shirane Michiko、*Nishiyama Masaaki、*Nakayama Keiichi I.
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 23 Issue: 7 Pages: 1988-2000

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2018.04.050

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Oligodendrocyte dysfunction due to Chd8 mutation gives rise to behavioral deficits in mice2020

    • Author(s)
      Masaaki Nishiyama
    • Organizer
      The 43rd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 自閉症関連遺伝子CHD8は造血幹細胞の分化に寄与する2019

    • Author(s)
      仁田 暁大, 武藤 義治, 片山 雄太, 松本 有樹修, 西山 正章, 中山 敬一
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] クロマチンリモデリング因子CHD8の動態追跡による自閉症の発症メカニズムの解明2019

    • Author(s)
      塚本 康寛, 古寺 哲幸, 福間 剛士, 中山 敬一, 西山 正章
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Skp2は胎盤幹細胞の細胞周期を制御する2019

    • Author(s)
      山内 悠平, 仁田 暁大, 西山 正章, 武藤 義治, 清水 秀幸, 中津海 洋一, 中山 敬一
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] クロマチンリモデリング因子CHD8の機能異常によるASD発症の分子基盤の解明2019

    • Author(s)
      白石 大智, 片山 雄太, 西山 正章, 真柳 浩太, 神田 大輔, 浦 聖恵, 鯨井 智也, 胡桃坂 仁志, 中山 敬一
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] クロマチンリモデリング因子 CHD8の変異によるオリゴデンドロサイト機能異常と自閉症発症への関与2019

    • Author(s)
      川村 敦生, 片山 雄太, 西山 正章, 昌子 浩孝, 阿部 欣史, 関 布美子, 高田 則雄, 田中 謙二, 徳岡 広太, 植田 禎史, 宮田 麻理子, 伊佐 正, 岡野 栄之, 宮川 剛, 林 朗子, 中山 敬一
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] クロマチンリモデリングの可視化による自閉症の発症メカニズムの解明2019

    • Author(s)
      西山 正章
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] CHD8機能異常による自閉症スペクトラム障害の発症メカニズムの解明2018

    • Author(s)
      白石 大智, 片山 雄太, 喜多 泰之, 西山 正章, 中山 敬一
    • Organizer
      第41回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] 脂肪分化におけるクロマチンリモデラーCHD8のgenome-wide解析2018

    • Author(s)
      喜多 泰之, 片山 雄太, 白石 大智, 岡 毅寛, 白根 道子, 西山 正章, 中山 敬一
    • Organizer
      第41回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] クロマチンリモデリング因子CHD8の動態追跡による自閉症の発症メカニズムの解明2018

    • Author(s)
      西山 正章, 中山 敬一
    • Organizer
      第41回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 自閉症関連遺伝子CHD8は造血幹細胞の分化に関与する2018

    • Author(s)
      仁田 暁大, 武藤 義治, 片山 雄太, 松本 有樹修, 西山 正章, 中山 敬一
    • Organizer
      第41回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] クロマチンリモデリング因子CHD8の変異によるオリゴデンドロサイト機能異常と自閉症発症への関与2018

    • Author(s)
      川村 敦生, 片山 雄太, 西山 正章, 昌子 浩孝, 徳岡 広太, 植田 禎史, 宮田 麻理子, 伊佐 正, 宮川 剛, 中山 敬一
    • Organizer
      第41回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] クロマチンリモデリング因子CHD8の動態追跡による自閉症の発症メカニズムの解明2018

    • Author(s)
      塚本 康寛, 中山 敬一, 西山 正章
    • Organizer
      第41回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] ユビキチンリガーゼFBXL5による鉄代謝制御とその上流制御因子の探索2018

    • Author(s)
      市原 知哉, 武藤 義治, 諸石 寿朗, 西山 正章, 片山 雄太, 中山 敬一
    • Organizer
      第41回日本分子生物学会年会
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      2018 Annual Research Report
  • [Remarks] 金沢大学医薬保健研究域医学系 組織細胞学

    • URL

      http://ana1.w3.kanazawa-u.ac.jp/

    • Related Report
      2020 Annual Research Report 2019 Annual Research Report 2018 Annual Research Report

URL: 

Published: 2018-04-23   Modified: 2022-01-27  

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