Elucidation of the onset mechanism in human autism model mice and application to drug discovery development

• Project/Area Number: 18H02747
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52030:Psychiatry-related
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: Nishiyama Masaaki 金沢大学, 医学系, 教授 (50423562)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000); Fiscal Year 2020: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2019: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2018: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
• Keywords: クロマチンリモデリング / 自閉症 / モデル動物

Outline of Final Research Achievements

Mutations in the gene encoding the chromatin remodeler CHD8 are strongly associated with autism spectrum disorder (ASD). CHD8 haploinsufficiency also results in autistic phenotypes in humans and mice. Although myelination defects have been observed in individuals with ASD, whether oligodendrocyte dysfunction is responsible for autistic phenotypes has remained unknown. Ablation of Chd8 specifically in oligodendrocytes of mice impaired myelination, slowed action potential propagation and resulted in behavioral deficits including increased social interaction and anxiety-like behavior. Our results thus indicate that dysfunction of oligodendrocytes as a result of CHD8 haploinsufficiency gives rise to several neuropsychiatric phenotypes.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

われわれの結果は、オリゴデンドロサイトの発達、髄鞘形成、およびASDの病因におけるCHD8の役割を明らかにした。髄鞘形成障害が行動異常に寄与する可能性があることを考えると、髄鞘形成の促進は、ASDに関連した行動異常の治療のための潜在的な戦略の一つになる。この考えと一致して、最近の研究では、薬剤による髄鞘形成または神経伝導の改善により、神経発達障害のマウスモデルにおける異常な社会的行動が回復することが明らかになっている。全体として、われわれの結果は、オリゴデンドロサイトがASDの病因において重要な役割を果たすことを示しており、特定のASD表現型の治療への新しい方法の開発に役立つ可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] The autism-related protein CHD8 contributes to the stemness and differentiation of mouse hematopoietic stem cells (2021)
  • Author(s): Nita Akihiro、Muto Yoshiharu、Katayama Yuta、Matsumoto Akinobu、Nishiyama Masaaki、Nakayama Keiichi I.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 34 Issue: 5 Pages: 108688-108688
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108688
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chd8 mutation in oligodendrocytes alters microstructure and functional connectivity in the mouse brain (2020)
  • Author(s): Kawamura Atsuki、Abe Yoshifumi、Seki Fumiko、Katayama Yuta、Nishiyama Masaaki、Takata Norio、Tanaka Kenji F.、Okano Hideyuki、Nakayama Keiichi I.
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 13 Issue: 1 Pages: 160-160
  • DOI: 10.1186/s13041-020-00699-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oligodendrocyte dysfunction due to Chd8 mutation gives rise to behavioral deficits in mice (2020)
  • Author(s): Kawamura Atsuki、Katayama Yuta、Nishiyama Masaaki、Shoji Hirotaka、Tokuoka Kota、Ueta Yoshifumi、Miyata Mariko、Isa Tadashi、Miyakawa Tsuyoshi、Hayashi-Takagi Akiko、Nakayama Keiichi I
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: - Issue: 8 Pages: 1274-1291
  • DOI: 10.1093/hmg/ddaa036
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Skp2 contributes to cell cycle progression in trophoblast stem cells and to placental development. (2020)
  • Author(s): Yamauchi, Y., Nita, A., Nishiyama, M., Muto, Y., Shimizu, H., Nakatsumi, H., Nakayama, K. I.
  • Journal Title: Genes Cells Volume: XX Issue: 6 Pages: 427-438
  • DOI: 10.1111/gtc.12769
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Disruption of FBXL5-mediated cellular iron homeostasis promotes liver carcinogenesis (2019)
  • Author(s): Muto Yoshiharu*、Moroishi Toshiro*、Ichihara Kazuya、Nishiyama Masaaki、Shimizu Hideyuki、Eguchi Hidetoshi、Moriya Kyoji、Koike Kazuhiko、Mimori Koshi、Mori Masaki、Katayama Yuta、Nakayama Keiichi I. (*Equal contribution)
  • Journal Title: The Journal of Experimental Medicine Volume: 216 Issue: 4 Pages: 950-965
  • DOI: 10.1084/jem.20180900
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Autism-Related Protein CHD8 Cooperates with C/EBPβ to Regulate Adipogenesis (2018)
  • Author(s): Kita Yasuyuki、Katayama Yuta、Shiraishi Taichi、Oka Takeru、Sato Tetsuya、Suyama Mikita、Ohkawa Yasuyuki、Miyata Keishi、Oike Yuichi、Shirane Michiko、*Nishiyama Masaaki、*Nakayama Keiichi I.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 23 Issue: 7 Pages: 1988-2000
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.04.050
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Oligodendrocyte dysfunction due to Chd8 mutation gives rise to behavioral deficits in mice (2020)
  • Author(s): Masaaki Nishiyama
  • Organizer: The 43rd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 自閉症関連遺伝子CHD8は造血幹細胞の分化に寄与する (2019)
  • Author(s): 仁田 暁大, 武藤 義治, 片山 雄太, 松本 有樹修, 西山 正章, 中山 敬一
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] クロマチンリモデリング因子CHD8の動態追跡による自閉症の発症メカニズムの解明 (2019)
  • Author(s): 塚本 康寛, 古寺 哲幸, 福間 剛士, 中山 敬一, 西山 正章
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Skp2は胎盤幹細胞の細胞周期を制御する (2019)
  • Author(s): 山内 悠平, 仁田 暁大, 西山 正章, 武藤 義治, 清水 秀幸, 中津海 洋一, 中山 敬一
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] クロマチンリモデリング因子CHD8の機能異常によるASD発症の分子基盤の解明 (2019)
  • Author(s): 白石 大智, 片山 雄太, 西山 正章, 真柳 浩太, 神田 大輔, 浦 聖恵, 鯨井 智也, 胡桃坂 仁志, 中山 敬一
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] クロマチンリモデリング因子 CHD8の変異によるオリゴデンドロサイト機能異常と自閉症発症への関与 (2019)
  • Author(s): 川村 敦生, 片山 雄太, 西山 正章, 昌子 浩孝, 阿部 欣史, 関 布美子, 高田 則雄, 田中 謙二, 徳岡 広太, 植田 禎史, 宮田 麻理子, 伊佐 正, 岡野 栄之, 宮川 剛, 林 朗子, 中山 敬一
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] クロマチンリモデリングの可視化による自閉症の発症メカニズムの解明 (2019)
  • Author(s): 西山 正章
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] CHD8機能異常による自閉症スペクトラム障害の発症メカニズムの解明 (2018)
  • Author(s): 白石 大智, 片山 雄太, 喜多 泰之, 西山 正章, 中山 敬一
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 脂肪分化におけるクロマチンリモデラーCHD8のgenome-wide解析 (2018)
  • Author(s): 喜多 泰之, 片山 雄太, 白石 大智, 岡 毅寛, 白根 道子, 西山 正章, 中山 敬一
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] クロマチンリモデリング因子CHD8の動態追跡による自閉症の発症メカニズムの解明 (2018)
  • Author(s): 西山 正章, 中山 敬一
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] 自閉症関連遺伝子CHD8は造血幹細胞の分化に関与する (2018)
  • Author(s): 仁田 暁大, 武藤 義治, 片山 雄太, 松本 有樹修, 西山 正章, 中山 敬一
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] クロマチンリモデリング因子CHD8の変異によるオリゴデンドロサイト機能異常と自閉症発症への関与 (2018)
  • Author(s): 川村 敦生, 片山 雄太, 西山 正章, 昌子 浩孝, 徳岡 広太, 植田 禎史, 宮田 麻理子, 伊佐 正, 宮川 剛, 中山 敬一
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] クロマチンリモデリング因子CHD8の動態追跡による自閉症の発症メカニズムの解明 (2018)
  • Author(s): 塚本 康寛, 中山 敬一, 西山 正章
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ユビキチンリガーゼFBXL5による鉄代謝制御とその上流制御因子の探索 (2018)
  • Author(s): 市原 知哉, 武藤 義治, 諸石 寿朗, 西山 正章, 片山 雄太, 中山 敬一
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Remarks] 金沢大学医薬保健研究域医学系 組織細胞学
  • URL: http://ana1.w3.kanazawa-u.ac.jp/