Development of Hematopoietic Stem Targeted Gene Therapy for GM1-gangliosidosis

Research Project

Project/Area Number	18H02783
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Allocation Type	Single-year Grants
Section	一般
Review Section	Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research Institution	Jikei University School of Medicine
Principal Investigator	Ohashi Toya 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (60160595)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	渡部文子東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (00334277) 嶋田洋太東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (20560824) 樋口孝東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (30595327) 福田隆浩東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (60228913) 小林博司東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (90266619)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2021-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help	¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000) Fiscal Year 2020: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000) Fiscal Year 2019: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000) Fiscal Year 2018: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Keywords	GM1ガングリオシド―シス / 造血幹細胞 / レンチウイルスベクター / 遺伝子治療 / アデノ随伴ウイルスベクター / ＧＭ１ガングリオシドーシス / GM1ガングリオシドーシス
Outline of Final Research Achievements	GM1 ganglioside-sis is one of lysosomal storage diseases, and GM1 ganglioside (GM1) accumulates in cells due to β-galactosidase deficiency, causing central nervous system disorders and bone symptoms. There is no effective treatment, so far. The effect of gene therapy using a lentiviral vector targeting hematopoietic stem cells was examined in model mice, and found that increased serum enzyme activity, increased enzyme activity in peripheral organs and central nervous system, decreased GM1 accumulation in the cerebral and cerebellum, presence of lentiviral vectors in peripheral organs and central nervous system, presence of gene-introduced microglia in cerebellar cortex, decrease in GFAP-positive astroglia, improvement of rotarod test, increase in blood enzyme activity after secondary transplantation.
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	GM1ガングリオシド―シスは中枢神経系や骨症状を主徴とする難病であり、現在、有効な治療法はない。乳児から成人まで広い年齢層で発症するが乳児型の場合は生後6か月までに神経症状で発症し、急速に進行して寝たきりとなる。我々は今回、造血幹細胞を標的としたレンチウイルスベクターを使用した遺伝子療法の本症の中枢神経障害への有効性をモデルマウスで初めて明らかにし、その学術的意義は高い。一方、造血幹細胞を標的とした遺伝子治療法は原発性免疫不全症、サラセミアで既に欧米では承認されており、診療として行われている。よって、今回の我々の結果も臨床応用への道は既に示されており、社会的意義も大きいと言える。