Elucidation of genomic heterogeneity in pancreatic cancer microenvironment via NGS analysis for therapeutic development

• Project/Area Number: 18H02881
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: SHINDO Koji 九州大学, 大学病院, 助教 (00788432)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 井上 重隆 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (00529802) ; 江上 拓哉 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (40507787) ; 宮坂 義浩 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (40507795) ; 大内田 研宙 九州大学, 大学病院, 講師 (20452708) ; 前山 良 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (10611668) ; 仲田 興平 九州大学, 大学病院, 助教 (30419569) ; 鬼丸 学 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80529876) ; 池永 直樹 九州大学, 大学病院, 助教 (90759755) ; 中村 雅史 九州大学, 医学研究院, 教授 (30372741)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000); Fiscal Year 2020: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2019: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2018: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
• Keywords: 膵癌 / 次世代シーケンサー / NGS解析 / KPCマウス / CTC / オルガノイド / heterogeneity / 遺伝子変異 / シングルセル解析 / 微小環境 / 癌微小環境 / ゲノム不均一性 / 次世代シークエンサー / リキッドバイオプシー / 膵臓癌 / 遺伝子変異解析

Outline of Final Research Achievements

We analyzed gene mutations that overlap during the stepwise progression from pancreatic cancer development to metastasis formation using genetically engineered mouse model and next-generation sequencers. In cases with liver metastases, genetic mutations found in primary pancreatic cancer were also detected in CTCs of peripheral blood in the early stage of pancreatic cancer, and mutations accumulated as the cancer progressed. Next, we performed targeted DNA sequencing on pancreatic cancer organoids established from human pancreatic cancer tissues to extract mutations related to the acquisition of metastability and invasiveness in human through the comparison with mutations extracted from mouse models.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

前癌病変から癌化、転移や播種に至る各段階における遺伝子変異蓄積を詳細に検討し、さらにヒト検体に対してvalidationを行うことによって膵癌悪性度の大きな要因の一つである転移・浸潤に関わる遺伝子変異を絞り込むことができた。これら候補遺伝子変異による癌細胞の性質変化を捉えることは、膵癌進展の各段階における標的治療の開発につながると考えられる。また、この結果から末梢血中癌細胞からの遺伝子変異抽出によってゲノムレベルでの膵癌進展段階評価が可能となり、さらには各段階に適した標的治療法を選択するといった膵癌における個別化治療を強く推しすすめる可能性を秘めている。

Research Products

• [Journal Article] FoundationOne CDx gene profiling in Japanese pancreatic ductal adenocarcinoma patients: a single-institution experience (2020)
  • Author(s): Kimura R, Ohtsuka T, Kubo M, Kajihara A, Fujii A, Watanabe Y, Mori Y, Ikenaga N, Nakata K, Shindo K, Ohuchida K,Nakamura M
  • Journal Title: Surgery Today Volume: 51 Issue: 4 Pages: 619-626
  • DOI: 10.1007/s00595-020-02123-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Necroptosis in pancreatic cancer promotes cancer cell migration and invasion by release of CXCL5 (2020)
  • Author(s): Yohei Ando, Kenoki Ohuchida , Yoshiki Otsubo, Shin Kibe, Shin Takesue, Toshiya Abe, Chika Iwamoto, Koji Shindo, Taiki Moriyama, Kohei Nakata, Yoshihiro Miyasaka, Takao Ohtsuka, Yoshinao Oda, Masafumi Nakamura
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 15 Issue: 1 Pages: e0228015-e0228015
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0228015
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] S100P regulates the collective invasion of pancreatic cancer cells into the lymphatic endothelial monolayer (2019)
  • Author(s): Nakayama H, Ohuchida K, Yonenaga A, Sagara A, Ando Y, Kibe S, Takesue S, Abe T, Endo S, Koikawa K, Okumura T, Shido K, Miyoshi K, Nakata K, Moriyama T, Miyasaka Y, Inoue S, Ohtsuka T, Mizumoto K, Nakamura M
  • Journal Title: Int J Oncol Volume: 55 Pages: 211-222
  • DOI: 10.3892/ijo.2019.4812
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of ERK1/2 in cancer-associated pancreatic stellate cells suppresses cancer?stromal interaction and metastasis (2019)
  • Author(s): Yan Zilong、Ohuchida Kenoki、Fei Shuang、Zheng Biao、Guan Weiyu、Feng Haimin、Kibe Shin、Ando Yohei、Koikawa Kazuhiro、Abe Toshiya、Iwamoto Chika、Shindo Koji、Moriyama Taiki、Nakata Kohei、Miyasaka Yoshihiro、Ohtsuka Takao、Mizumoto Kazuhiro、Hashizume Makoto、Nakamura Masafumi
  • Journal Title: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research Volume: 38 Issue: 1 Pages: 221-221
  • DOI: 10.1186/s13046-019-1226-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genetic assessment of recurrent pancreatic high-risk lesions in the remnant pancreas: Metachronous multifocal lesion or local recurrence? (2019)
  • Author(s): Gotoh Y, Ohtsuka T, Nakamura S, Shindo K, Ohuchida K, Miyasaka Y, Mori Y, Mochidome N, Oda Y, Nakamura M
  • Journal Title: Surgery Volume: 165 Issue: 4 Pages: 767-774
  • DOI: 10.1016/j.surg.2018.10.025
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical assessment of the GNAS mutation status in patients with intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas (2019)
  • Author(s): htsuka T, Tomosugi T, Kimura R, Nakamura S, Miyasaka Y, Nakata K, Mori Y, Morita M, Torata N, Shindo K, Ohuchida K, Nakamura M
  • Journal Title: Surg Today Volume: 印刷中 Issue: 11 Pages: 887-893
  • DOI: 10.1007/s00595-019-01797-7
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 癌関連線維芽細胞が膵癌分化度に与える影響についての検討 (2021)
  • Author(s): 新川智彦、大内田研宙、中村祥一、久野恭子、奥田翔、大坪慶志輝、進藤幸治、池永直樹、森山大樹、永井俊太郎、仲田興平、中村雅史
  • Organizer: 第57回九州外科学会
• [Presentation] 微小環境因子依存性に基づいた膵癌subtype分類および薬物治療抵抗性についての検討 (2020)
  • Author(s): 新川智彦、大内田研宙、奥田翔、大坪慶志輝、岩本千佳、進藤幸治、仲田興平、大塚隆生、中村雅史
  • Organizer: 第75回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 膵癌微小環境下で骨髄造血幹細胞はCAF様の形態・機能を獲得し，膵癌の局所浸潤を誘導する (2020)
  • Author(s): 岩本千佳、大内田研宙、新川智彦、大坪慶志輝、奥田翔、進藤幸治、赤司浩一、大塚隆生、江藤正俊、中村雅史
  • Organizer: 第75回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] Human macrophages-derived CAF-like cells lead the invasion of pancreatic cancer (2020)
  • Author(s): Iwamoto C, Ohuchida K, Shinkawa T, Otsubo Y, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Ohtsuka T, Nakamura M
  • Organizer: 14th World Congress of International Hepeto-Pancreato-Biliary Association
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Subtype classification of pancreatic ductal adenocarcinoma based on microenvironmental niche factors dependency and chemotherapy resistance (2020)
  • Author(s): Shinkawa T, Ohuchida K, Iwamoto C, Shindo K, Nakata K, Ohtsuka T, Nakamura M
  • Organizer: 14th World Congress of International Hepeto-Pancreato-Biliary Association
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] BM-Derived Cells Destruct Basement Membrane and Induce Local Invasion of Pancreatic Cancer (2019)
  • Author(s): Iwamoto C, Ohuchida K, Ando Y, Shinkawa T, Ohtsubo Y, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Miyawaki K, Ohtsuka T, Akashi K, Eto M, Nakamura M
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the American Pancreatic Association(APA)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Necroptosis in Pancreatic Cancer Promotes Cancer Cell Migration and Invasion by Release of CXCL5 (2019)
  • Author(s): Ando Y, Ohuchida K, Otsubo Y, Sagara A, Kibe S, Takesue S, Nakayama M, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Ohtsuka T, Mizumoto K, Nakamura M
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the American Pancreatic Association(APA)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Repositioning of Duloxetine as a New Drug for Targeting Pancreatic Cancer Microenvironment (2019)
  • Author(s): Sagara A, Nakata K, Yamashita T, Guan W, Matsumoto S, Date S, Ohtsubo Y, Shinkawa T, Kimura R, Fujii A, Ando Y, Iwamoto C, Watanabe Y, Shindo K, Ikenaga N, Moriyama T, Ohuchida K, Ohtsuka T, Mizumoto K, Nakamura M
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the American Pancreatic Association(APA)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 膵癌微小環境を構築する骨髄由来細胞が膵癌浸潤を先導する (2019)
  • Author(s): 岩本千佳、大内田研宙、安藤陽平、新川智彦、大坪慶志輝、進藤幸治、森山大樹、仲田興平、宮脇恒太、赤司浩一、江藤正俊、中村雅史
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術集会
• [Presentation] 膵癌細胞への異なった細胞死誘導による遊走・浸潤能への影響の比較 (2019)
  • Author(s): 安藤陽平、大内田研宙、岐部晋、武居晋、中山宏道、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、大塚隆生、中村雅史
  • Organizer: 第74回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 膵臓に誘導され膵癌微小環境を構成する骨髄由来細胞が膵癌浸潤を制御する (2019)
  • Author(s): 岩本千佳、大内田研宙、武居晋、進藤幸治、宮脇恒太、赤司浩一、橋爪誠、江藤正俊、中村雅史
  • Organizer: 第74回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] S100Pが癌細胞塊のリンパ管内皮層へのクリアランスに関与しリンパ節転移に関わる (2019)
  • Author(s): 中山宏道、大内田研宙、相良亜希子、米永晃子、安藤陽平、岐部晋、武居晋、進藤幸治、仲田興平、森山大樹、宮坂義浩、藤田逸人、永井俊太郎、岡部安博、大塚隆生、水元一博、中村雅史
  • Organizer: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 膵癌におけるERK1/2阻害剤による癌間質相互作用の抑制効果の検討 (2019)
  • Author(s): 新川智彦、厳子龍、大内田研宙、大坪慶志輝、松本奏吉、米永晃子、相良亜希子、関維雨、馮海旻、安藤陽平、岐部晋、武居晋、中山宏道、進藤幸治、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、永井俊太郎、大塚隆生、中村雅史
  • Organizer: 第119回日本外科学会定期学術集会