Development of fibrosis suppression therapies targeting enzyme-activating molecules for lysyl oxidase

• Project/Area Number: 18H02960
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56070:Plastic and reconstructive surgery-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: Noda Kazuo 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (50633161)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中邨 智之 関西医科大学, 医学部, 教授 (20362527)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000); Fiscal Year 2021: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2020: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2019: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2018: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
• Keywords: Fibulin-4 / コラーゲンクロスリンク / 繊維化 / 真皮組織 / 創傷治癒 / 線維化

Outline of Final Research Achievements

Adult mice with reduced expression of Fibulin-4 in the dermis were generated. The back skin of these mice was harvested for phenotypic analysis of the dermis. The back skin of mice with reduced dermal Fibulin-4 expression showed a tendency towards defective formation of elastic and collagen fibres and reduced dermal thickness compared to normal mouse back skin.
Although we were able to show that reduced Fibulin-4 expression results in the hypoplasia of collagen fibres during normal dermal development, further studies are needed to determine whether the suppression of Fibulin-4 expression during wound healing suppresses fibrosis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

異常なコラーゲン線維形成の原因の一つと考えられる線維化を抑制するために、コラーゲン架橋酵素LOXの酵素活性を制御するための治療標的分子として、Fibulin-4が候補となりうる可能性を示唆する結果が得られた。
LOXの酵素活性化を阻害する分子として、古くからβアミノプロピオニトリル(BAPN)が知られてが、BAPNには神経毒性などの副作用があるため臨床使用することは難しい。そこで、LOXの酵素活性化に必須の分子Fibulin-4を標的としてLOXの機能を阻害することができれば、線維化治療の標的分子になりうる。繊維化病変に対する治療薬は少ないので、治療薬ができればその社会的意義は大きいと思われる。

Research Products

• [Journal Article] A matricellular protein fibulin-4 is essential for the activation of lysyl oxidase (2020)
  • Author(s): Noda Kazuo、Kitagawa Kaori、Miki Takao、Horiguchi Masahito、Akama Tomoya O.、Taniguchi Takako、Taniguchi Hisaaki、Takahashi Kazuaki、Ogra Yasumitsu、Mecham Robert P.、Terajima Masahiko、Yamauchi Mitsuo、Nakamura Tomoyuki
  • Journal Title: Science Advances Volume: 6 Issue: 48
  • DOI: 10.1126/sciadv.abc1404
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] マウス真皮形成におけるFibulin-4の役割 (2022)
  • Author(s): 野田和男、中邨智之
  • Organizer: 第54回日本結合組織学会学術大会
• [Presentation] マウス真皮形成におけるFibulin-4の役割 (2022)
  • Author(s): 野田和男、森本尚樹、中邨智之
  • Organizer: 第31回日本形成外科学会基礎学術集会
• [Presentation] リジルオキシダーゼの酵素活性化におけるFibulin-4の役割 (2020)
  • Author(s): 野田和男、北川香織、三木貴雄、堀口真仁、赤間智也、谷口貴子、谷口寿章、高橋一聡、小椋康光、寺嶋雅彦、山内三男、Robert Mecham、中邨智之
  • Organizer: 第29回日本形成外科学会基礎学術集会
• [Presentation] Fibulin-4欠損によりリジルオキシダーゼの酵素活性は低下する (2019)
  • Author(s): 野田和男、北川香織、三木貴雄、赤間智也、山内三男、Robert Mecham、森本尚樹、中邨智之
  • Organizer: 第28回日本形成外科学会基礎学術集会
• [Presentation] Enzyme activity of lysyl oxidase in Fbln4 deficiency (2019)
  • Author(s): Kazuo Noda, Kaori Kitagawa, Takao Miki, Tomoya O. Akama, Mitsuo Yamauchi, Robert P. Mecham, Tomoyuki Nakamura
  • Organizer: The 2nd Congress of The Asia Pacific Society for Scar Medicine
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Fibulin-4はリジルオキシダーゼの酵素活性化に必須の分子である (2019)
  • Author(s): 野田和男、北川香織、三木貴雄、堀口真仁、赤間智也、谷口貴子、谷口寿章、小椋康光、Robert Mecham、山内三男、中邨智之
  • Organizer: 第4回エラスチン・関連分子研究会