Elucidation of self-organization of myocardium focusing on cell homing and its application for bio-artificial heart engineering

• Project/Area Number: 18H03517
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 90110:Biomedical engineering-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: LEE Jong-Kook 大阪大学, 医学系研究科, 特任教授(常勤) (60303608)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 坂田 泰史 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00397671)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥16,900,000 (Direct Cost: ¥13,000,000、Indirect Cost: ¥3,900,000); Fiscal Year 2020: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2019: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2018: ¥9,880,000 (Direct Cost: ¥7,600,000、Indirect Cost: ¥2,280,000)
• Keywords: 自己組織化 / iPS細胞由来心筋細胞 / ストレスファイバー / YAPシグナル / Duchenne型筋ジストロフィー / 脱細胞化 / 三次元心筋組織構築 / 成熟化 / 三次元組織構築 / 細胞ホーミング / hippoシグナル / 脱細胞化細胞外マトリックス / 臓器様三次元心筋組織構築 / 3次元イメージング / 三次元イメージング / 臓器様３次元心筋組織構築

Outline of Final Research Achievements

We have approached the development of new technologies that can be used to create a three-dimensional bioartificial heart with functions and morphology comparable to living organs:
# 1. We have developed a new decellularization technology using surfactants and glycolipid substances; # 2. We reported a method for promoting maturation and self-organization of human iPS cell-derived cardiomyocytes; # 3. We investigated the relationship between stress fibers (actin) and YAP signals. The result suggests that YAP signals also play an important role in self-organization; # 4. We have established a three-dimensional cardiac imaging technique that can be used for organ-like three-dimensional myocardial tissue by applying the tissue- clearing technique (CIBIC-2).

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

心臓全体がびまん性広範囲に障害を受け、重篤な機能不全に陥っている心筋症のような病態に対しては、ドナーからの臓器移植を含む治療が行われているが、臓器そのものを再生し、移植する方法の開発が期待されている。近年、脱細胞化細胞外マトリックスを用いて立体臓器を構築する方法が一定の効果を示し、注目が集まるようになったが、生体臓器に匹敵するバイオ人工心臓を構築するには様々な課題を解決する必要があり、細胞が本来あるべき場所に生着し、生着、成長する、自己組織化を理解することが不可欠である。本課題により、三次元心筋組織構築に有用な知見が得られた。

Research Products

• [Journal Article] Scaffold-Mediated Developmental Effects on Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes Are Preserved After External Support Removal (2021)
  • Author(s): Li J, Lee JK, Miwa K, Kuramoto Y, Masuyama K, Yasutake H, Tomoyama S, Nakanishi H, Sakata Y
  • Journal Title: Frontiers in Cell and Developmental Biology Volume: 9 Pages: 591754-591754
  • DOI: 10.3389/fcell.2021.591754
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Geometrical Patterning and Constituent Cell Heterogeneity Facilitate Electrical Conduction Disturbances in a Human Induced Pluripotent Stem Cell-Based Platform: An In vitro Disease Model of Atrial Arrhythmias (2019)
  • Author(s): Nakanishi H, Lee JK, Miwa K, Masuyama K, Yasutake H, Li J, Tomoyama S, Honda Y, Deguchi J, Tsujimoto S, Hidaka K, Miyagawa S, Sawa Y, Komuro I, Sakata Y.
  • Journal Title: Frontiers in Physiology Volume: 10 Pages: 818-818
  • DOI: 10.3389/fphys.2019.00818
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In vitro platform of allogeneic stem cell-derived cardiomyocyte transplantation for cardiac conduction defects. (2018)
  • Author(s): Yoshida A, Lee JK, Tomoyama S, Miwa K, Shirakawa K, Hamanaka S, Yamaguchi T, Nakauchi H, Miyagawa S, Sawa Y, Komuro I, Sakata Y.
  • Journal Title: Europace. Volume: 20(9) Issue: 9 Pages: 1553-1560
  • DOI: 10.1093/europace/eux379
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Sympathetic Innervation Promotes Self-Organization and Maturation of iPS cell-derived Cardiomyocytes: Implication for Organoids and Three-dimensional Bioartificial Hearts (2021)
  • Author(s): 李鍾國
  • Organizer: 第85回日本循環器学会学術集会 KSC-JCS Joint Symposium
  • Invited
• [Presentation] Transitional sympathetic dysinnervation underlie pathophysiological process of Takotsubo syndrome (2021)
  • Author(s): 増山潔、李鍾國、坂田泰史
  • Organizer: CVMW 2020 37th ISHR: Young Investigator's Award (優秀賞)
• [Presentation] Disease Modeling for Atrial Arrhythmias Using Human iPS Cell ～ Lessons from Human Anatomy and Pathophysiology (2020)
  • Author(s): 李鍾國
  • Organizer: 第84回日本循環器学会学術集会 (Topics: Arrhythmia 4)
  • Invited
• [Presentation] Sympathetic Innervation Facilitated the Self-organization of iPS Cell-derived Cardiac Tissues (2020)
  • Author(s): 李俊、李鍾國、藏本勇希、坂田泰史
  • Organizer: 第84回日本循環器学会学術集会 Young Investigator's Award (最優秀賞 International Student Section)
• [Presentation] 糖脂質物質ソホロースリピッドを用いた再生医療基盤技術開発 (2020)
  • Author(s): 松島 麻悠子, 龍見 宗樹, 野上 明日香, 竜 瑞之, 李 鍾国, 平田 善彦
  • Organizer: 第19回日本再生医療学会総会
• [Presentation] Electrophysiological properties of iPS cell-derived cardiomyocytes: implication for disease modeling and myocardial regeneration therapy. (2019)
  • Author(s): 李鍾國
  • Organizer: 第66回 日本不整脈心電学会
• [Presentation] 不整脈領域におけるトランスレーショナル研究の進め方 (2019)
  • Author(s): 李鍾國
  • Organizer: 第66回 日本不整脈心電学会
  • Invited
• [Presentation] "Engineering of “physiologically-relevant” human cardiac tissues for arrhythmias study using iPS cell-derived cardiomyocytes." (2019)
  • Author(s): 李鍾國
  • Organizer: 第3回日本循環器学会基礎研究フォーラム(BCVR)
  • Invited
• [Presentation] Engineering of Biological Artificial Heart ~ Next Step for Cardiac Regeneration? (2019)
  • Author(s): LEE Jong-Kook
  • Organizer: The 63rd Annual Scientific Meeting of The Korean Society of Cardiology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 教育講演：iPS心筋を用いた疾患解明・創薬研究の現状と展望 (2019)
  • Author(s): 李鍾國
  • Organizer: 第40回日本臨床薬理学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] Co-culture with Sympathetic Neurons Promotes the Self-organization of iPS Cell-derived Cardiac Tissues (2019)
  • Author(s): 李俊、李鍾國、日野綾、藏本勇希、坂田泰史
  • Organizer: 第83回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] iPS細胞を用いたデュシェンヌ型筋ジストロフィーにおけるYAPの局在性の評価及び細胞密度による検証 (2019)
  • Author(s): 安武秀記、李 鍾國、藏本 勇希、肥後 修一朗、彦惣 俊吾、日高 京子、坂田 泰史
  • Organizer: 第18回 日本再生医療学会
• [Presentation] Geometrical and Constituent Heterogeneity Jeopardizes the Electrical Conduction on Atrial-like Cardiomyocytes Monolayer Derived from Human Induced Pluripotent Stem Cells: an in vitro Structural and Electrophysiological Model Imitating the Junction of Pulmonary Vein and Left Atrium (2019)
  • Author(s): 中西浩之、李鍾國、小室一成、坂田泰史
  • Organizer: 第92回 日本薬理学会年会
• [Presentation] iPS細胞由来心筋組織を用いた循環器疾患モデルと創薬プラットフォームの構築～自己組織化と新規3次元イメージング技術を用いたフェノタイプ解析 (2019)
  • Author(s): 李鍾國
  • Organizer: 第92回 日本薬理学会年会
  • Invited
• [Book] たこつぼ症候群における分子メカニズム（明石嘉浩編：「たこつぼ症候群のすべて」） (2020)
  • Author(s): 増山潔、李鍾國
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 医学のあゆみ2020 (医歯薬出版)
• [Book] 脱細胞化組織の作製法と医療・バイオ応用 (2019)
  • Author(s): 李鍾國 分担執筆 （岸田晶夫・山岡哲二・干場隆志編）
  • Total Pages: 9
  • Publisher: シーエムシー出版
  • ISBN: 9784781314129
• [Book] 『不整脈の考えかた，治しかた』 (2019)
  • Author(s): 李鍾國 分担執筆 （清水昭彦編）
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 中外医学社
  • ISBN: 9784498136564
• [Patent(Industrial Property Rights)] 脱細胞化処理液及び洗浄組成物 (2020)
  • Inventor(s): 李鍾國、龍見宗樹、野上明日香、荒木道陽、竜瑞之、 平田善彦
  • Industrial Property Rights Holder: 李鍾國、龍見宗樹、野上明日香、荒木道陽、竜瑞之、 平田善彦
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2020
• [Patent(Industrial Property Rights)] 脱細胞化処理液及び洗浄組成物 (2019)
  • Inventor(s): 李鍾國 他
  • Industrial Property Rights Holder: 李鍾國 他
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2019