ホルモン応答性長鎖非コードＲＮＡ複合体によるがん増殖メカニズムの解明とその応用

• Project/Area Number: 18J00252
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Tumor biology
• Research Institution: Saitama Medical University
• Principal Investigator: 水戸部 悠一 埼玉医科大学, 遺伝子情報制御部門, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2018-04-25 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 長鎖非コードRNA / 乳がん / エストロゲン受容体

Outline of Annual Research Achievements

乳がんは女性において最も罹患数の多いがんであり、ホルモン受容体を発現するホルモン依存性乳がんと、発現しないホルモン非依存性乳がんに大別される。乳がんのうちホルモン依存性乳がんは7割程度を占め、特に女性ホルモンであるエストロゲンの脱制御がホルモン依存性がんの発症、進展に重要であるとされている。長鎖非コードRNAは200塩基以上の長さを有し、またタンパク質をコードしないRNAである。長鎖非コードRNAであるthymopoietin antisense transcript1 (TMPO-AS1)は、乳がんデータベースを用いた解析より、細胞増殖マーカーと相関して高発現している長鎖非コードRNAとして見出した。乳がん細胞株においてsiRNAを用いて発現抑制(ノックダウン)すると細胞増殖が抑制され、細胞死が誘導されることを明らかにしている。マウス腫瘍モデルにTMPO-AS1に対するsiRNAを導入すると、乳がん腫瘍の増大も抑制することを明らかにした。さらにTMPO-AS1はエストロゲン受容体のRNAの安定性を高めることで、エストロゲン受容体の発現量を誘導し、乳がん細胞の増殖、抗エストロゲン剤への抵抗性を亢進することを明らかにした。以上のようにTMPO-AS1はエストロゲン受容体陽性乳がんの進展に非常に重要な役割を担っており、また治療のターゲットになりうることを示し、国際誌に報告した。
さらに長鎖非コードRNAを含むRNA群に結合し、それらの発現量、機能を調節するRNA結合タンパク質にも着目した。その結果、2つのRNA結合タンパク質がそれぞれ異なるRNA群に結合し、また発現量に影響を与え、乳がん細胞の増殖に寄与していることを国際誌に報告した。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] PSF promotes ER-positive breast cancer progression via posttranscriptional regulation of ESR1 and SCFD2 (2020)
  • Author(s): Mitobe Yuichi、Iino Kaori、Takayama Ken-ichi、Ikeda Kazuhiro、Suzuki Takashi、Aogi Kenjiro、Kawabata Hidetaka、Suzuki Yutaka、Horie-Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • Journal Title: Cancer Research Volume: - Issue: 11 Pages: 2230-2242
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-3095
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ESR1-Stabilizing Long Noncoding RNA TMPO-AS1 Promotes Hormone-Refractory Breast Cancer Progression (2019)
  • Author(s): Mitobe Yuichi、Ikeda Kazuhiro、Suzuki Takashi、Takagi Kiyoshi、Kawabata Hidetaka、Horie-Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • Journal Title: Molecular and Cellular Biology Volume: 39 Issue: 23
  • DOI: 10.1128/mcb.00261-19
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] RNA‐binding protein NONO promotes breast cancer proliferation by post‐transcriptional regulation of SKP2 and E2F8 (2019)
  • Author(s): Iino Kaori、Mitobe Yuichi、Ikeda Kazuhiro、Takayama Ken‐ichi、Suzuki Takashi、Kawabata Hidetaka、Suzuki Yutaka、Horie‐Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 111 Issue: 1 Pages: 148-159
  • DOI: 10.1111/cas.14240
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] RNA結合タンパク質NONOの乳がんにおける役割の解析 (2019)
  • Author(s): 飯野薫、水戸部悠一、川端英孝、鈴木貴、池田和博、堀江公仁子、井上聡
  • Organizer: 第8回日本臨床腫瘍薬学会学術大会
• [Presentation] Estrogen-inducible lncRNA facilitates estrogen receptor signaling and contributes to beast cancer tumorigenesis (2018)
  • Author(s): Yuichi Mitobe, Kazuhiro Ikeda, Kuniko Horie, Takashi Suzuki, Satoshi Inoue
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会