ＪＡＧ１－Ｎｏｔｃｈシグナル活性化による早期細胞老化と微小環境機構の解明

• Project/Area Number: 18J00861
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Tumor biology
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 眞野 恭伸 千葉大学, 医学研究院, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2018-04-25 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 癌 / 早期細胞老化 / Notchシグナル

Outline of Annual Research Achievements

2020年度は、(1)共培養におけるJAG1-Notchシグナル活性化を介した老化誘導機構の解明.(2)公共データベースでのJAG1-Notchシグナル活性化と癌臨床検体との関連性の検証.について解析を行った。
(1)では、まずMIA PaCa-2細胞においてJAG1 KD 細胞とJAG1強制発現細胞のRNA-Seqデータの解析を行った。興味深い事に、MIA PaCa-2細胞では、JAG1をKDや強制発現したにも関わらず、Notchシグナルの下流標的遺伝子群にほとんど遺伝子変動が認められなかった。またMIA PaCa-2細胞と正常線維芽細胞のRNA-SeqデータをGene Set Enrichment Analysis(GSEA)によって比較解析した。MIA PaCa-2細胞では、正常細胞と比べMYCの標的である遺伝子群や、KRASの活性化によって発現低下する遺伝子群が濃縮していた。この結果は即ちMIA PaCa-2細胞では、Notchシグナルの正常な遺伝子発現制御ができなくなっている可能性が示唆された。
(2)では、The Cancer Genome Atlasの膵臓癌のデータを用いて統合解析を行った。126検体のKRAS(＋)膵臓癌と24検体のKRAS(－)膵臓癌、及び13検体の正常組織のRNA-Seqのデータを解析した結果、KRAS(+)膵臓癌では、KRAS(-)膵臓癌、正常組織に比べてJAG1の発現上昇を有意に認めた。
以上の結果から、JAG1-Notchシグナルの活性化は老化誘導に寄与しており、癌細胞の様な自身の細胞老化機構が破綻している場合にはJAG1-Notchシグナルの活性化を介して周囲の正常細胞へ老化誘導しながら増殖していく事が明らかとなった。癌細胞はこの機構を巧みに利用して浸潤・転移を加速させている可能性があり、非常に興味深い結果だと考えている。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Cross-species chromatin interactions drive transcriptional rewiring in Epstein-Barr virus-positive gastric adenocarcinoma (2020)
  • Author(s): Okabe Atsushi, Huang Kie Kyon, Matsusaka Keisuke, Fukuyo Masaki, Xing Manjie, Ong Xuewen, Hoshii Takayuki, Usui Genki, Seki Motoaki, Mano Yasunobu, Rahmutulla Bahityar, Kanda Teru, Suzuki Takayoshi, Rha Sun Young, Ushiku Tetsuo, Fukayama Masashi, Tan Patrick, Kaneda Atsushi
  • Journal Title: Nature Genetics Volume: 52 Issue: 9 Pages: 919-930
  • DOI: 10.1038/s41588-020-0665-7
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] DNA Methylation and Genetic Aberrations in Gastric Cancer (2020)
  • Author(s): Usui Genki、Matsusaka Keisuke、Mano Yasunobu、Urabe Masayuki、Funata Sayaka、Fukayama Masashi、Ushiku Tetsuo、Kaneda Atsushi
  • Journal Title: Digestion Volume: 102 Issue: 1 Pages: 25-32
  • DOI: 10.1159/000511243
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epstein‐Barr virus positive gastric cancer involves enhancer activation through ATF3 (2020)
  • Author(s): Asakawa Yuta、Okabe Atsushi、Fukuyo Masaki、Li Wenzhe、Ikeda Eriko、Mano Yasunobu、Funata Sayaka、Namba Hiroe、Fujii Takahiro、Kita Kazuko、Matsusaka Keisuke、Kaneda Atsushi
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 00 Issue: 5 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1111/cas.14370
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] KRAS (+)膵臓癌細胞株がJAG1-Notchシグナル活性化を介して正常細胞に及ぼす役割 (2020)
  • Author(s): 眞野恭伸、福世真樹、岡部篤史、松坂恵介、山中遼太、油谷浩幸、金田篤志
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 中咽頭癌におけるメチル化遺伝子マーカーに基づく放射線療法の治療効果予測の検討 (2019)
  • Author(s): 黒川 友哉、中川 拓也、松坂 恵介、福世 真樹、眞野 恭伸、美馬 勝人、三澤 清、櫻井 大樹、 花澤 豊行、金田 篤志
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] TP53 野生型高メチル化胃癌におけるゲノム・エピゲノム異常 (2019)
  • Author(s): 松坂 恵介、眞野 恭伸、福世 真樹、浦辺 雅之、Bahityar Rahmutulla、瀬戸 泰之、深山 正久、 金田 篤志
  • Organizer: 第30回日本消化器癌発生学会総会
• [Presentation] 共培養システムを用いたJAG1-Notchシグナルの活性化が及ぼす老化誘導機構の解析 (2019)
  • Author(s): 眞野恭伸、福世真樹、岡部篤史、松坂恵介、山中遼太、油谷浩幸、金田篤志
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 胃癌におけるTP53変異とは独立したゲノム・エピゲノム相互作用の同定 (2018)
  • Author(s): 松坂恵介、眞野恭伸、福世真樹、浦辺雅之、喜多和子、根本哲宏、バハテヤリ・ラヒムトラ、 瀬戸泰之、深山正久、金田篤志
  • Organizer: 第107回日本病理学会総会
• [Presentation] JAG1活性化細胞と正常細胞の共培養による老化誘導機構の解析 (2018)
  • Author(s): 眞野恭伸、福世真樹、岡部篤史、松坂恵介、山中遼太、油谷浩幸、金田篤志
  • Organizer: 第41回分子生物学会年会