心不全における細胞老化誘導機構の解明と老化細胞を標的とした新規治療法の開発

• Project/Area Number: 18J02247
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Cardiovascular medicine
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 熊澤 拓也 (2018-2019) 奈良県立医科大学, 医学部, 特別研究員(PD)
• Research Fellow: 熊澤 拓也 (2020) 奈良県立医科大学, 医学部, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2018-04-25 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 核小体 / rRNA / 細胞老化 / 循環器疾患 / SASP / 心不全 / 老化 / p53

Outline of Annual Research Achievements

世界中でも多数の人が命を落とす原因となっている心不全は発症機序に不明点も多いため、発症の分子機序を解明し、新規治療法を開発することが期待されている。最近、心不全増悪への癌抑制因子p53の関与が示唆されつつある。心不全を発症するようなストレス負荷時にはp53が活性化し、細胞老化が誘導される。老化細胞にはSASPと呼ばれる特徴があり、炎症性サイトカインや増殖因子、マトリックスメタプロテアーゼ等の生理活性物質を分泌している。つまり、加齢や生活習慣に伴うストレスが心臓内の老化細胞を増加させ炎症反応の亢進を介して心不全を引き起こす、もしくは悪性化させていると考えられる。申請者はこれまでに、核内構造体である核小体がストレスの種類に応じて自身の大きさを変えることによりアポトーシスや細胞老化といった細胞の運命決定を行っていることを発見している。本研究では、心不全における核小体を介した細胞老化誘導機構の解明と制御を目的としている。

本課題において申請者は、心不全モデルマウスの心臓組織内において核小体が肥大化した心臓線維芽細胞の老化細胞が蓄積していること、ROSが増加していることを明らかにした。ROS誘導剤を用いた細胞実験より、ROSがrRNAの転写を亢進させることによって核小体の肥大化・細胞老化を誘導することも明らかにした。さらに、NACを投与した心不全モデルマウスでは細胞老化の誘導、核小体の肥大化、rRNAの転写亢進が抑えられていた。また、心不全モデルマウスの心重量の増加や、心機能の低下に関してもNACの投与で部分的に改善することが明らかとなった。 さらに、心不全モデルマウスに老化細胞特異的な細胞死誘導化合物を投与した結果、老化細胞の蓄積が抑制され、心機能や予後が改善した。
このように、心不全時には核小体による細胞老化の誘導機構が働いており、新たな治療戦略の標的になりうることが示唆された。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Massachusetts General Hospital/Harvard University/University of California San Diego(米国)
• [Int'l Joint Research] Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School(米国)
• [Journal Article] Local Action of Neprilysin Exacerbates Pressure Overload Induced Cardiac Remodeling (2021)
  • Author(s): Nakagawa Hitoshi、Kumazawa Takuya、Onoue Kenji、Nakada Yasuki、Nakano Tomoya、Ishihara Satomi、Minamino Naoto、Hosoda Hiroshi、Iwata Nobuhisa、Ueda Tomoya、Seno Ayako、Nishida Taku、Soeda Tsunenari、Okayama Satoshi、Watanabe Makoto、Kawakami Rika、Saito Yoshihiko
  • Journal Title: Hypertension Volume: 77 Issue: 6 Pages: 1931-1939
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.120.16445
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] AST-120, an Oral Carbon Absorbent, Protects against the Progression of Atherosclerosis in a Mouse Chronic Renal Failure Model by Preserving sFlt-1 Expression Levels. (2019)
  • Author(s): Nakada Y, Onoue K, Nakano T, Ishihara S, Kumazawa T, Nakagawa H, Ueda T, Nishida T, Soeda T, Okayama S, Watanabe M, Kawakami R, Saito Y.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 9 Issue: 1 Pages: 15571-15571
  • DOI: 10.1038/s41598-019-51292-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Alteration of β-Adrenoceptor Signaling in Left Ventricle of Acute Phase Takotsubo Syndrome: a Human Study. (2018)
  • Author(s): Nakano T, Onoue K, Nakada Y, Nakagawa H, Kumazawa T, Ueda T, Nishida T, Soeda T, Okayama S, Watanabe M, Kawata H, Kawakami R, Horii M, Okura H, Uemura S, Hatakeyama K, Sakaguchi Y, Saito Y.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Issue: 1 Pages: 12731-12731
  • DOI: 10.1038/s41598-018-31034-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Reduced Expression of the Novel LncRNA MEKiR Exacerbates Heart Failure (2020)
  • Author(s): Takuya Kumazawa
  • Organizer: 第4回日本循環器学会基礎研究フォーラム（The 4th JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] A Novel Long Noncoding RNA Protects the Heart from Cardiorenal Syndrome (2018)
  • Author(s): akuya Kumazawa, Hitoshi Nakagawa, Yasuki Nakada, Tomoya Nakano, Kenji Onoue,Yoshihiko Saito
  • Organizer: 第20回 日本RNA学会年会
• [Presentation] New Insight into the Molecular Drug Target of Cardio-renal Syndrome (2018)
  • Author(s): akuya Kumazawa, Hitoshi Nakagawa, Yasuki Nakada, Tomoya Nakano, Satomi Ishihara, Kenji Onoue,Yoshihiko Saito
  • Organizer: The 2nd JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Nucleolus-mediated Cellular Senescence is involved in Heart Failure (2018)
  • Author(s): Takuya Kumazawa, Kazuho Nishimura, Hitoshi Nakagawa, Yasuki Nakada, Tomoya Nakano, Satomi Ishihara, Kenji Onoue, Yoshihiko Saito
  • Organizer: The 2nd JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A Novel Long Noncoding RNA Protects the Heart from Heart Failure Accompanied by Renal Dysfunction (2018)
  • Author(s): akuya Kumazawa, Hitoshi Nakagawa, Yasuki Nakada, Tomoya Nakano, Satomi Ishihara, Kenji Onoue,Yoshihiko Saito
  • Organizer: The 2nd JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A Reduction in Novel Long Noncoding RNA LncX Exacerbates Heart Failure Accompanied CKD (2018)
  • Author(s): akuya Kumazawa, Hitoshi Nakagawa, Yasuki Nakada, Tomoya Nakano, Satomi Ishihara, Kenji Onoue,Yoshihiko Saito
  • Organizer: AHA Scientific Sessions 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Novel Long Noncoding RNA Protects the Heart from Heart Failure (2018)
  • Author(s): Takuya Kumazawa, Hitoshi Nakagawa, Yasuki Nakada, Tomoya Nakano, Satomi Ishihara, Kenji Onoue,Yoshihiko Saito
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Reduction in Novel Long Noncoding RNA LncX Causes Cardiac Disfunction (2018)
  • Author(s): Takuya Kumazawa, Hitoshi Nakagawa, Yasuki Nakada, Tomoya Nakano, Satomi Ishihara, Kenji Onoue,Yoshihiko Saito
  • Organizer: 第20回武田科学振興財団 生命科学シンポジウム RNA Neobiology
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 奈良県立医科大学 循環器内科 ホームページ
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~1int/