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小脳発生における自閉症感受性遺伝子Auts2の分子機能の解明

Research Project

Project/Area Number 18J10102
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Neurophysiology / General neuroscience
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

山城 邦比古  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2018-04-25 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2019: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2018: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Keywords小脳発生 / AUTS2 / プルキンエ細胞 / 自閉症 / コミュニケーション障害 / Auts2
Outline of Annual Research Achievements

本研究課題は、小脳発生、特にプルキンエ細胞(PC)を対象とした自閉症感受性遺伝子AUTS2の機能の解析が目的である。AUTS2遺伝子は、自閉症や知的障害、統合失調症など広範囲な精神発達障害をの関連性について示唆される遺伝子であり、大脳皮質、海馬、小脳など高次脳機能を司る脳領域で高発現するが、その分子機能は長らく不明であった。申請者は小脳領域でAuts2を欠損するコンディショナル変異(Auts2 cKO)マウスを作製し、その表現型を観察することで生後小脳におけるAuts2の役割を調査した。Auts2 cKOマウスでは顕著な小脳形成不全がみられ、特にPCでは、形態形成異常(余剰な樹状突起の刈り込みや樹状突起伸長など)が引き起こされることが明らかとなった。また同マウスでは、下オリーブ核―PC間で形成される登上繊維シナプスの発達が著しく阻害されている一方、小脳顆粒細胞―PC間で形成される平行繊維シナプスについては、その数が増加していた。さらにmiRNAでAuts2をノックダウンしたPCに対して電気生理学的解析を行なった結果、登上繊維シナプスおよび平行繊維シナプスの両方で神経伝達に異常が認められた。最後に、Auts2 cKOマウスでは、運動学習障害やコミュニケーション障害が見られた。このように、AUTS2が小脳発生、特にプルキンエ細胞の成熟とシナプス形成に関与することを明らかにした。本研究の成果は、AUTS2遺伝子異常によるヒト精神疾患の病態、とくに自閉症等におけるコミュニケーション障害機序を理解するための一助になると考えられる。上記の研究結果をまとめ、海外学術誌に投稿した。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2020 2019 2018

All Journal Article (3 results) (of which Open Access: 3 results,  Peer Reviewed: 1 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] AUTS2 Governs Cerebellar Development, Purkinje Cell Maturation, Motor Function and Social Communication2020

    • Author(s)
      Yamashiro Kunihiko、Hori Kei、Lai Esther S.K.、Aoki Ryo、Shimaoka Kazumi、Egusa Saki F.、Sakamoto Asami、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Watanabe Takaki、Uesaka Naofumi、Kano Masanobu、Hoshino Mikio
    • Journal Title

      BioRxiv

      Volume: ー

    • DOI

      10.1101/2020.01.24.917989

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Open Access
  • [Journal Article] AUTS2 regulation of synapses for proper synaptic inputs and social communication.2020

    • Author(s)
      Hori Kei、Yamashiro Kunihiko、Nagai Taku、... Yamada Mitsuhiko、Yamada Kiyofumi、Hoshino Mikio
    • Journal Title

      iScience

      Volume: ー Issue: 6 Pages: 101183-101183

    • DOI

      10.1016/j.isci.2020.101183

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] AUTS2 regulation of synapses for proper synaptic inputs and social communication2019

    • Author(s)
      Hori Kei、Yamashiro Kunihiko、Nagai Taku、Shan Wei、Egusa Saki F.、Shimaoka Kazumi、Go Yasuhiro、Tatsumoto Shoji、Yamada Mitsuyo、Shiraishi Reika、Kanno Kouta、Miyashita Satoshi、Sakamoto Asami、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Sone Masaki、Sohya Kazuhiro、Kunugi Hiroshi、Yamada Kiyofumi、Hoshino Mikio
    • Journal Title

      bioRxiv(プレプリント)

      Volume: -

    • DOI

      10.1101/871012

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Open Access
  • [Presentation] The role of AUTS2 in the cerebellar Purkinje cell development2019

    • Author(s)
      Yamashiro, K., Aoki, R., Sakamoto, A., Hori, K. and Hoshino, M.
    • Organizer
      Neuro2019
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] The role of autism susceptibility candidate 2 (Auts2) in the cerebellar Purkinje cell development2018

    • Author(s)
      Kunihiko Yamashiro, Ryo Aoki, Asami Sakamoto, Kei Hori, Mikio Hoshino
    • Organizer
      The 9th International Symposium of the Society for Research on the Cerebellum and Ataxias
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2018-05-01   Modified: 2024-03-26  

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