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細胞内環境応答性人工核酸による血管内皮細胞マイクロRNA制御と脳梗塞治療薬の開発

Research Project

Project/Area Number 18J11742
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Polymer chemistry
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

稲垣 雅仁  東北大学, 多元物質科学研究所, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2018-04-25 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2019: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2018: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Keywords核酸医薬 / 人工核酸 / 虚血性疾患 / 触媒的核酸医薬 / リボヌクレアーゼH / ペプチドリボ核酸 / Hemi-gapmer / アンチセンス核酸 / 刺激応答性人工核酸 / 虚血性疾患選択的核酸医薬 / ペプチドリボ核酸(PRNA) / ホウ酸エステル結合 / 核酸塩基部配向変化 / キメラ人工核酸 / RNase H活性
Outline of Annual Research Achievements

脳梗塞や癌などの虚血性疾患選択的に作用できる人工核酸であるペプチドリボ核酸(PRNA)のDNAとのキメラ分子化ならびに本方法論をより一般的な核酸医薬へと応用するための新規pH応答性人工核酸の開発に成功した。昨年度合成に成功したPRNA-ペプチド核酸(PNA)オリゴマーとDNAを融合したキメラ人工核酸の合成を行い、pH変化に基づく標的RNAとの複合体形成制御を利用したRNase H活性制御に取り組んだ。合成したキメラ人工核酸の標的核酸との結合挙動を様々なpH条件下Tm測定により解析したところ、そのpHスイッチング能はPRNAの導入位置や導入数に大きく依存することが明らかになった。したがって、オリゴマー配列中様々な位置に自由自在にPRNA誘導体を導入可能な方法論の開発が必要不可欠である。しかしながら、PRNAはアミド結合主鎖骨格を有するため、リン酸骨格から構成されるDNAやその他人工核酸への導入が難しくPRNAはPNAとの複合化のみしか達成されていなかった。そこで、今年度はPRNAの適用範囲拡大、特にアンチセンス核酸としての応用が期待されている糖部架橋型核酸 (LNA/BNA)や2’-修飾核酸とDNAのgapmerやエキソンスキッピング治療などへの展開が有望視されている人工核酸-DNA mixmerへのPRNA導入により、より一般的な方法論としての展開を目指した新規PRNA誘導体の開発に成功した。さらに、リボヌクレアーゼHのDNA結合チャネルへの結合位置制御に基づく配列選択的RNA切断と高効率ターンオーバーの実現のため、LNAやメチルホスホネート核酸などの人工核酸とのキメラ分子化したHemi-gapmerと名付けた新規キメラ人工核酸を開発した。本方法論を用いることにより正常細胞には影響を与えず虚血性疾患選択的に機能しうる副作用を発現しない核酸医薬への展開が期待される。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2019 2018 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results)

  • [Int'l Joint Research] カリフォルニア大学アーバイン校(米国)

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Journal Article] 2.N-Benzoyl-Protected Peptide Nucleic Acid (PNA) Monomers Expand the Range of Nucleobases Available for PNA-DNA Chimera2019

    • Author(s)
      ito Inagaki , Ryohei Uematsu , Tatsuya Mizutani , Daisuke Unabara, Yasuyuki Araki , Seiji Sakamoto , Hiromu Kashida , Masaki Nishijima , Hiroyuki Asanuma , Yoshihisa Inoue , and Takehiko Wada
    • Journal Title

      Chemistry Letters

      Volume: 48 Issue: 4 Pages: 341-344

    • DOI

      10.1246/cl.181048

    • NAID

      130007624438

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] ヌクレアーゼ活性向上を指向したDNA-人工核酸キメラ分子構造設計と新機能創製2019

    • Author(s)
      稲垣雅仁、和田健彦
    • Journal Title

      生体機能関連化学部会NEWS LETTER

      Volume: 33 Pages: 4-4

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Journal Article] Peptide Ribonucleic Acid (PRNA)-Arginine Hybrids. Effects of Arginine Residues Alternatingly Introduced to PRNA Backbone on Aggregation, Cellular Uptake, and Cytotoxicity2018

    • Author(s)
      Sugai, Hiroka; Nakase, Ikuhiko; Sakamoto, Seiji; Nishio, Akihito; Nishijima, Masaki; Yamayoshi, Asako; Araki, Yasuyuki; Ishibashi, Satoru; Yokota, Inoue, Yoshihisa; Wada, Takehiko,*
    • Journal Title

      Chemistry Letters

      Volume: 47 Issue: 3 Pages: 381-384

    • DOI

      10.1246/cl.171186

    • NAID

      130006434142

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] ヌクレアーゼ活性制御を指向したDNA-人工核酸キメラ分子の開発2019

    • Author(s)
      稲垣雅仁
    • Organizer
      第5回 東北大学若手研究者アンサンブルワークショップ
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] ハロゲン化ウラシル誘導体を用いた新規光刺激応答性人工核酸の開発2019

    • Author(s)
      稲垣雅仁、西貝勇輝、荒木保幸、西嶋政樹、和田健彦
    • Organizer
      第40回 光化学若手の会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 高効率触媒的核酸医薬系構築を指向したDNA-人工核酸キメラ分子系の構築2019

    • Author(s)
      稲垣雅仁、海原大輔、上松亮平、浅井光夫、荒木保幸、西嶋政樹、石橋哲、横田隆徳、和田健彦
    • Organizer
      第29回 バイオ・高分子シンポジウム
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] ヌクレアーゼ活性向上を指向したDNA-人工核酸キメラ分子構造設計と新機能創製2019

    • Author(s)
      稲垣雅仁、矢野輝、海原大輔、荒木保幸、石橋哲、西嶋政樹、 山吉麻子、中谷和彦、横田隆徳、和田健彦
    • Organizer
      第13回 バイオ関連化学シンポジウム
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Design and synthesis of intracellular condition responsive artificial nucleic acids for the catalytic oligonucleotide therapeutics2019

    • Author(s)
      Masahito Inagaki, Daisuke Unabara, Yasuyuki Araki, Satoru Ishibashi, Takanori Yokota, Takehiko Wada
    • Organizer
      日本化学会第99春季年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Creation of ischemia-selective oligonucleotide therapeutics system with intracellular environment-responsive Peptide Ribonucleic Acids (PRNAs)2018

    • Author(s)
      Masahito Inagaki, Daisuke Unabara, Ryohei Uematsu, Yasuyuki Araki, Seiji Sakamoto, Satoru Ishibashi, Takanori Yokota, Takehiko Wada
    • Organizer
      The 5th CWRU-TOHOKU Joint Workshop
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      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Novel Design Strategy of DNA-Peptide Ribonucleic Acid (PRNA) Chimeras Toward Control the RNase H Activities2018

    • Author(s)
      Masahito Inagaki, Daisuke Unabara, Ryohei Uematsu, Yasuyuki Araki, Masaki Nishijima, Satoru Ishibashi, Takanori Yokota, Takehiko Wada
    • Organizer
      The 45th International Symposium on Nucleic Acids Chemistry, The 2nd Annual Meeting of Japan Society of Nucleic Acids Chemistry
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 細胞内環境応答性ペプチドリボ核酸を利用した虚血細胞特異的核酸医薬の創製 -標的RNA選択的結合特性を有するヘミギャップマー型PRNA-DNAキメラ人工核酸による高効率触媒的アンチセンス核酸医薬の創製-2018

    • Author(s)
      稲垣雅仁、海原大輔、上松亮平、荒木保幸、坂本清志、石橋 哲、横田隆徳、和田健彦
    • Organizer
      核酸医薬学会第4回年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] ヌクレアーゼ活性向上を指向したDNA-人工核酸キメラ分子構造設計と新機能創成2018

    • Author(s)
      稲垣雅仁、海原大輔、上松亮平、荒木保幸、西嶋政樹、石橋 哲、横田隆徳、和田健彦
    • Organizer
      第12回バイオ関連化学シンポジウム
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] ヌクレアーゼ活性向上を指向したDNA-人工核酸キメラ分子の新規分子構造設計と触媒的核酸医薬への展開2018

    • Author(s)
      稲垣雅仁、海原大輔、荒木保幸、西嶋政樹、石橋 哲、横田隆徳、和田健彦
    • Organizer
      第18回多元物質科学研究所研究発表会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Creation of ischemia-selective oligonucleotide therapeutics system with intracellular condition-responsive Peptide Ribonucleic Acids (PRNAs): Design and synthesis of PRNAs and its chimeras for the RNase H mediated catalytic oligonucleotide therapeutics2018

    • Author(s)
      Masahito Inagaki, Daisuke Unabara, Ryohei Uematsu, Yasuyuki Araki, Masaki Nishijima, Satoru Ishibashi, Takanori Yokota, Takehiko Wada
    • Organizer
      XXIII International Roundtable on Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2018-05-01   Modified: 2024-03-26  

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