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免疫代謝を介した慢性炎症惹起メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 18J12007
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Immunology
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

中西 由光  大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2018-04-25 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2019: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2018: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywords骨髄ニッチ / セマフォリン / 脂質代謝 / 造血 / 交感神経 / 免疫代謝 / マクロファージ / 腸炎 / 高脂肪食 / 骨髄
Outline of Annual Research Achievements

昨年度までに高脂肪食負荷Sema6D欠損マウスが体重増加や脂肪肝の形成に抵抗性を示す一方で、造血異常を呈すること、さらには非血球系のSema6D欠損がこれらの表現型の原因であること、Sema6D欠損マウスにおいて骨髄内の交感神経分布が亢進していることを見出した。本年度はこれらの知見をもとに、Sema6Dによる骨髄ニッチ制御および慢性炎症制御機構の解明を目指した。まずSema6Dの結合相手であるPlexin-A4が上記表現系に関与するかを検討したところ、Plexin-A4欠損マウスは高脂肪食負荷肥満モデルにおいて肥満抵抗性を呈すると同時に、好中球や単球などのミエロイド系細胞の造血亢進を認めた。次に交感神経分布異常と代謝・造血異常の関係を明らかにするため、CRISPR/Cas9法を用いてSema6d-/-Adrb3-/-マウスを作製し、高脂肪食負荷を行った。Sema6d-/-Adrb3-/-マウスではSema6d-/-マウスに比べて著明な体重増加および脂肪肝の形成を認めた。さらに、Sema6d-/-マウスで認められたミエロイド系細胞の分化・増殖の亢進は、Sema6d-/-Adrb3-/-マウスでは認めなかった。またSema6D欠損マウスでは5-FU投与や放射線照射による致死率の上昇を認め、造血幹細胞の疲弊を認めた。骨髄移植実験の結果から、骨髄ニッチにおけるSema6Dの欠損が造血幹細胞の疲弊を引き起こすことが明らかとなった。以上の結果から、Sema6D-Plexin-A4シグナルは骨髄内の適切な交感神経分布、β3アドレナリン受容体シグナルの調節に必須であり、その破綻は全身代謝・造血の異常を引き起こすことが示唆された。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2019 2018 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Book (2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Semaphorin 6D reverse signaling controls macrophage lipid metabolism and anti-inflammatory polarization2018

    • Author(s)
      Kang Sujin、Nakanishi Yoshimitsu、Kioi Yoshiyuki、Okuzaki Daisuke、Kimura Tetsuya、Takamatsu Hyota、Koyama Shohei、Nojima Satoshi、Nishide Masayuki、Hayama Yoshitomo、Kinehara Yuhei、Kato Yasuhiro、Nakatani Takeshi、Shimogori Tomomi、Takagi Junichi、Toyofuku Toshihiko、Kumanogoh Atsushi
    • Journal Title

      Nature Immunology

      Volume: 19 Issue: 6 Pages: 561-570

    • DOI

      10.1038/s41590-018-0108-0

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Rheostat control of trained immunity by Sema6D2019

    • Author(s)
      Nakanishi Y, Yamaguchi Y, Kang S, Kumanogoh A
    • Organizer
      EMBO Workshop, Neural guidance molecules in development and disease
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Sema6D reverse signaling controls lipid metabolism in macrophage polarization, linking mTOR to PPARγ2018

    • Author(s)
      Nakanishi Y, Kumanogoh A
    • Organizer
      The 62th Annual General Assembly and Scientific Meeting of the Japanese College of Rheumatology
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Sema6D prevents excess inflammation during high-fat feeding by controlling mitochondrial metabolism2018

    • Author(s)
      Nakanishi Y, Kang S, Kumanogoh A
    • Organizer
      第4回日本骨免疫学会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Sema6D reverse signaling controls lipid metabolism in macrophage polarization, linking mTOR to PPARγ2018

    • Author(s)
      Nakanishi Y, Kang S, Kumanogoh A
    • Organizer
      第30回高遠・分子細胞生物学シンポジウム
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Sema6D prevents excess inflammation during high-fat feeding by controlling mitochondrial metabolism2018

    • Author(s)
      Nakanishi Y, Kang S, Kumanogoh A
    • Organizer
      第5回 ベーシックリサーチカンファレンス
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Book] 免疫・炎症病態×治療Update2019

    • Author(s)
      熊ノ郷 淳
    • Total Pages
      252
    • Publisher
      南山堂
    • ISBN
      9784525167813
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Book] 臓器連環による生体恒常性の破綻と疾患2019

    • Author(s)
      春日 雅人
    • Total Pages
      212
    • Publisher
      羊土社
    • ISBN
      9784758103787
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Remarks] 神経ガイダンス因子 セマフォリン6Dが、免疫と代謝をつなぐ

    • URL

      http://www.ifrec.osaka-u.ac.jp/jpn/research/20180524-1200.htm

    • Related Report
      2018 Annual Research Report

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Published: 2018-05-01   Modified: 2024-03-26  

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