ヒト肺癌検体を用いたゲノム・メタボローム解析によるバイオマーカー・治療標的の解明
| Project/Area Number |
18J12516
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Respiratory organ internal medicine
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
増澤 啓太 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2018-04-25 – 2020-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2019)
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| Budget Amount *help |
¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2019: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2018: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
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| Keywords | 非小細胞肺癌 / メタボローム解析 / レクチンアレイ / フコース糖鎖 / 転移能 / フコース転移酵素 / 糖ヌクレオチド / 糖鎖 / フコシル化 / がん代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
癌細胞では旺盛な増殖や転移を支えるため、代謝様式を改変する代謝リプログラミングが起きている。我々は、肺癌に特徴的な代謝因子、パターンを明らかにするため、肺癌手術症例で癌部組織と非癌部組織をペアで保存するバイオバンク検体を用いて代謝を評価する事にした。
非小細胞肺癌全9症例由来の癌部・非癌部組織合わせて18検体分のメタボローム解析を行った。得られた代謝産物の定量データから主成分解析を行い肺癌組織と正常肺組織で代謝プロファイルが異なる事が明らかにした。
申請者は、肺癌組織で上昇していたGDP-L-fucoseというフコース糖鎖修飾の基質となる代謝物に注目した。肺癌組織では正常肺組織と比較して、GDP-fucose de novo合成経路の律速酵素であるGMDS, TSTA3の発現が有意に上昇していた。またレクチンアレイにより糖鎖プロファイリングを行った所、フコース転移酵素であるFUT3が高発現の肺癌組織でフコース糖鎖が上昇していた。
肺癌特異的なフコース糖鎖が肺癌の進展に関与しているかを明らかにする為、肺癌細胞株を用いた実験を行った。GDP-fucose合成酵素の阻害活性を有する6アルキニルフコースはフコース糖鎖修飾を阻害する事で肺癌細胞株の増殖能、浸潤能をin vitroで抑制した。また、FUT3が肺癌細胞株の浸潤能、転移能を増大させる事をin vitro, in vivoの実験で明らかにした。
最後に既報の肺癌切除症例のデータベースを解析した所、FUT3やTSTA3の高発現群は低発現群と比較して予後不良である事を明らかにした。
以上より、肺癌組織ではGDP-fucose de novo合成経路の活性化及びフコース転移酵素（FUT3）の発現により細胞表面にフコシル化が起こる事、GDP-fucose de novo合成経路やFUT3が肺癌に対する治療標的となりうる事を明らかにした。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(13 results)
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[Journal Article] Monomer Preference of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors Influences the Synergistic Efficacy of Combination Therapy with Cetuximab.2019
Author(s)
Oashi A, Yasuda H, Kobayashi K, Tani T, Hamamoto J, Masuzawa K, Manabe T, Terai H, Ikemura S, Kawada I, Naoki K, Soejima K
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Journal Title
Mol Cancer Ther
Volume: 18
Issue: 9
Pages: 1593-1601
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Molecular dynamics simulation-guided drug sensitivity prediction for lung cancer with rare EGFR mutations2019
Author(s)
Ikemura S, Yasuda H, Matsumoto S, Kamada M, Hamamoto J, Masuzawa K, Kobayashi K, Manabe T, Arai D, Nakachi I, Kawada I, Ishioka K, Nakamura M, Namkoong H, Naoki K, Ono F, Araki M, Kanada R, Ma B, Hayashi Y, Mimaki S, Yoh K, Kobayashi SS, Kohno T, Okuno Y, Goto K, Tsuchihara K, Soejima K.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A.
Volume: Epub ahead of print
Issue: 20
Pages: 10025-10030
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Efficacy of afatinib or osimertinib plus cetuximab combination therapy for non-small-cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations2019
Author(s)
Hasegawa H, Yasuda H, Hamamoto J, Masuzawa K, Tani T, Nukaga S, Hirano T, Kobayashi K, Manabe T, Terai H, Ikemura S, Kawada I, Naoki K, Soejima K.
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Journal Title
Lung Cancer
Volume: 127
Pages: 146-52
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Pharmacological and Structural Characterizations of Naquotinib, a Novel Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor, in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer.2018
Author(s)
Hirano T, Yasuda H, Hamamoto J, Nukaga S, Masuzawa K, Kawada I, Naoki K, Niimi T, Mimasu S, Sakagami H, Soejima K, Betsuyaku T
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Journal Title
Mol Cancer Ther
Volume: 17(4)
Issue: 4
Pages: 740-750
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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