ヒト肺癌検体を用いたゲノム・メタボローム解析によるバイオマーカー・治療標的の解明

• Project/Area Number: 18J12516
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Respiratory organ internal medicine
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 増澤 啓太 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2018-04-25 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2019: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2018: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
• Keywords: 非小細胞肺癌 / メタボローム解析 / レクチンアレイ / フコース糖鎖 / 転移能 / フコース転移酵素 / 糖ヌクレオチド / 糖鎖 / フコシル化 / がん代謝

Outline of Annual Research Achievements

癌細胞では旺盛な増殖や転移を支えるため、代謝様式を改変する代謝リプログラミングが起きている。我々は、肺癌に特徴的な代謝因子、パターンを明らかにするため、肺癌手術症例で癌部組織と非癌部組織をペアで保存するバイオバンク検体を用いて代謝を評価する事にした。
非小細胞肺癌全9症例由来の癌部・非癌部組織合わせて18検体分のメタボローム解析を行った。得られた代謝産物の定量データから主成分解析を行い肺癌組織と正常肺組織で代謝プロファイルが異なる事が明らかにした。
申請者は、肺癌組織で上昇していたGDP-L-fucoseというフコース糖鎖修飾の基質となる代謝物に注目した。肺癌組織では正常肺組織と比較して、GDP-fucose de novo合成経路の律速酵素であるGMDS, TSTA3の発現が有意に上昇していた。またレクチンアレイにより糖鎖プロファイリングを行った所、フコース転移酵素であるFUT3が高発現の肺癌組織でフコース糖鎖が上昇していた。
肺癌特異的なフコース糖鎖が肺癌の進展に関与しているかを明らかにする為、肺癌細胞株を用いた実験を行った。GDP-fucose合成酵素の阻害活性を有する6アルキニルフコースはフコース糖鎖修飾を阻害する事で肺癌細胞株の増殖能、浸潤能をin vitroで抑制した。また、FUT3が肺癌細胞株の浸潤能、転移能を増大させる事をin vitro, in vivoの実験で明らかにした。
最後に既報の肺癌切除症例のデータベースを解析した所、FUT3やTSTA3の高発現群は低発現群と比較して予後不良である事を明らかにした。
以上より、肺癌組織ではGDP-fucose de novo合成経路の活性化及びフコース転移酵素（FUT3）の発現により細胞表面にフコシル化が起こる事、GDP-fucose de novo合成経路やFUT3が肺癌に対する治療標的となりうる事を明らかにした。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Long-Lasting Response to Nivolumab for a Patient With Lynch Syndrome?Associated Lung Adenocarcinoma (2020)
  • Author(s): Masuzawa Keita、Asakura Takanori、Ikemura Shinnosuke、Yasuda Hiroyuki、Kawada Ichiro、Takaoka Sosuke、Hayashi Yuichiro、Nakajima Takeshi、Arai Masami、Fukunaga Koichi、Soejima Kenzo
  • Journal Title: JCO Precision Oncology Volume: 4 Issue: 4 Pages: 74-78
  • DOI: 10.1200/po.19.00156
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IGF2 Autocrine-Mediated IGF1R Activation Is a Clinically Relevant Mechanism of Osimertinib Resistance in Lung Cancer (2020)
  • Author(s): Manabe Tadashi、Yasuda Hiroyuki、Terai Hideki、Kagiwada Harumi、Hamamoto Junko、Ebisudani Toshiki、Kobayashi Keigo、Masuzawa Keita、Ikemura Shinnosuke、Kawada Ichiro、Hayashi Yuichiro、Fukui Kazuhiko、Horimoto Katsuhisa、Fukunaga Koichi、Soejima Kenzo
  • Journal Title: Molecular Cancer Research Volume: 印刷中 Issue: 4 Pages: 549-559
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-19-0956
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Monomer Preference of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors Influences the Synergistic Efficacy of Combination Therapy with Cetuximab. (2019)
  • Author(s): Oashi A, Yasuda H, Kobayashi K, Tani T, Hamamoto J, Masuzawa K, Manabe T, Terai H, Ikemura S, Kawada I, Naoki K, Soejima K
  • Journal Title: Mol Cancer Ther Volume: 18 Issue: 9 Pages: 1593-1601
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-18-1036
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular dynamics simulation-guided drug sensitivity prediction for lung cancer with rare EGFR mutations (2019)
  • Author(s): Ikemura S, Yasuda H, Matsumoto S, Kamada M, Hamamoto J, Masuzawa K, Kobayashi K, Manabe T, Arai D, Nakachi I, Kawada I, Ishioka K, Nakamura M, Namkoong H, Naoki K, Ono F, Araki M, Kanada R, Ma B, Hayashi Y, Mimaki S, Yoh K, Kobayashi SS, Kohno T, Okuno Y, Goto K, Tsuchihara K, Soejima K.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: Epub ahead of print Issue: 20 Pages: 10025-10030
  • DOI: 10.1073/pnas.1819430116
  • NAID: 120006799239
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Efficacy of afatinib or osimertinib plus cetuximab combination therapy for non-small-cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations (2019)
  • Author(s): Hasegawa H, Yasuda H, Hamamoto J, Masuzawa K, Tani T, Nukaga S, Hirano T, Kobayashi K, Manabe T, Terai H, Ikemura S, Kawada I, Naoki K, Soejima K.
  • Journal Title: Lung Cancer Volume: 127 Pages: 146-52
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2018.11.039
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of Necrotizing Myopathy Following Interstitial Lung Disease with Anti-signal Recognition Particle Antibody (2018)
  • Author(s): Kusumoto T, Okamori S, Masuzawa K, Asakura T, Nishina N, Chubachi S, Naoki K, Fukunaga K, Betsuyaku T.
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 57 Issue: 14 Pages: 2045-2049
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0303-17
  • NAID: 130007404881
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Year and Date: 2018-07-15
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Comparison of detection methods of EGFR T790M mutations using plasma, serum, and tumor tissue in EGFR-TKI-resistant non-small cell lung cancer (2018)
  • Author(s): Kobayashi Keigo、Naoki Katsuhiko、Manabe Tadashi、Masuzawa Keita、Hasegawa Hanako、Yasuda Hiroyuki、Kawada Ichiro、Soejima Kenzo、Betsuyaku Tomoko
  • Journal Title: OncoTargets and Therapy Volume: 11 Pages: 3335-3343
  • DOI: 10.2147/ott.s161745
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pharmacological and Structural Characterizations of Naquotinib, a Novel Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor, in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. (2018)
  • Author(s): Hirano T, Yasuda H, Hamamoto J, Nukaga S, Masuzawa K, Kawada I, Naoki K, Niimi T, Mimasu S, Sakagami H, Soejima K, Betsuyaku T
  • Journal Title: Mol Cancer Ther Volume: 17(4) Issue: 4 Pages: 740-750
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-17-1033
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] GDP-L-fucose synthase and FUT3 promote lung cancer metastasis via aberrant glycosylation (2019)
  • Author(s): 増澤啓太
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 血管新生阻害剤が肺癌細胞の代謝に与える影響の検討 (2019)
  • Author(s): 増澤啓太
  • Organizer: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] 肺扁平上皮癌から肺小細胞癌への形質転換が疑われた1例 (2019)
  • Author(s): 増澤啓太
  • Organizer: 第60回日本肺癌学会学術集会
• [Presentation] 各種血管新生阻害剤が肺がん細胞の代謝に与える影響の検討 (2018)
  • Author(s): 増澤啓太、荒井大輔、安田浩之、額賀重成、池村辰之助、川田一郎、江本桂、杉浦悠毅、末松誠、副島研造、別役智子
  • Organizer: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] Characterization of the efficacies of third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutated non-small cell lung cancer (2018)
  • Author(s): Keita Masuzawa, Hiroyuki Yasuda, Junko Hamamoto, Keigo Kobayashi, Tadashi Manabe, Shinnosuke Ikemura, Ichiro Kawada, Kenzo Soejima, Tomoko Betsuyaku
  • Organizer: The 6th JCA-AACR Special Joint Conference
  • Int'l Joint Research