芳香族炭化水素受容体ーＣ型肝炎ウイルス相互作用が制御する肝脂肪化と肝発がんの機序

• Project/Area Number: 18J14277
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Virology
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Principal Investigator: 大橋 啓史 東京理科大学, 理工学研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2018-04-25 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2019: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2018: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: HCV / 脂肪滴 / AhR / flutamide

Outline of Annual Research Achievements

C型肝炎ウイルス（HCV）は感染後に細胞内環境を変化させる。脂肪滴の過剰蓄積は最も特徴的な細胞内形態変化の一つであるが、その分子機構と意義は未解明のままである。これまでに芳香族炭化水素受容体（AhR）の阻害剤flutamideを利用して、シトクロムP450 1A1が肝細胞内での脂肪滴産生に関わることを示している。また、AhR活性と脂肪滴の産生をflutamideよりも低濃度で強く阻害する化合物としてCH223191を同定している。HCV感染細胞にCH223191を処理したところ、HCVの感染の広がりを抑制した。HCVが感染細胞から非感染細胞へ伝播する時には、培養上清中に放出されたウイルスが感染するcell free経路もしくは培養上清への放出を伴わず細胞同士の接着部分を介して直接伝播するcell-to-cell経路を利用すると考えられている。そこで、AhR活性に依存した脂肪滴産生機構がウイルスの伝播経路に影響を与えるか解析する為、HCV感染／非感染細胞を共培養しCH223191を処理して感染の広がりを評価したところ、CH223191処理によりcell-to-cell経路によるHCVの伝播を少なくとも72時間以内において阻害し続けた。この結果から、AhR依存的な脂肪滴の産生機構がcell-to-cell経路依存的なHCV伝播に重要である可能性が考えられる。また、CH223191を処理してウイルスの放出を低下させたHCV感染細胞では、化合物未処理よりも高い細胞死が認められた。すなわち、感染細胞からの持続的なHCVの放出は感染細胞の維持に重要であると考えられる。これらの結果から、AhR活性に依存した脂肪滴産生機構はHCVの伝播と感染細胞の維持に重要な役割を果たす可能性が考えられる。
本研究により、AhRーHCV相互作用によるHCV産生と肝細胞間でのウイルス伝播の制御機構の一端が明らかになると期待される。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The machinery for endocytosis of epidermal growth factor receptor coordinates the transport of incoming hepatitis B virus to the endosomal network. (2020)
  • Author(s): Iwamoto M, Saso W, Nishioka K, Ohashi H, Sugiyama R, Ryo A, Ohki M, Yun JH, Park SY, Ohshima T, Suzuki R, Aizaki H, Muramatsu M, Matano T, Iwami S, Sureau C, Wakita T, Watashi K
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 295 Issue: 3 Pages: 800-807
  • DOI: 10.1074/jbc.ac119.010366
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The aryl hydrocarbon receptor?cytochrome P450 1A1 pathway controls lipid accumulation and enhances the permissiveness for hepatitis C virus assembly (2018)
  • Author(s): Ohashi Hirofumi、Nishioka Kazane、Nakajima Syo、Kim Sulyi、Suzuki Ryosuke、Aizaki Hideki、Fukasawa Masayoshi、Kamisuki Shinji、Sugawara Fumio、Ohtani Naoko、Muramatsu Masamichi、Wakita Takaji、Watashi Koichi
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 293 Issue: 51 Pages: 19559-19571
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.005033
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A new strategy to identify hepatitis B virus entry inhibitors by AlphaScreen technology targeting the envelope-receptor interaction. (2018)
  • Author(s): Saso W, Tsukuda S, Ohashi H, Fukano K, Morishita R, Matsunaga S, Ohki M, Ryo A, Park SY, Suzuki R, Aizaki H, Muramatsu M, Sureau C, Wakita T, Matano T, Watashi K.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 印刷中 Issue: 2 Pages: 374-379
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.04.187
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] The Inhibition of AhR-Dependent Lipid Accumulation Pathway Impacted the Host Permissiveness to HCV Production and Lead to Elimination (2019)
  • Author(s): Ohashi Hirofumi
  • Organizer: 26th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] C型肝炎ウイルス感染および薬剤耐性出現におけるaryl hydrocarbon receptor依存的脂肪滴産生機構の役割 (2019)
  • Author(s): 大橋 啓史
  • Organizer: The 67th Annual Meeting of the Japanese Society for Virology
• [Presentation] Hepatitis C virus infection triggers the transactivation of aryl hydrocarbon receptor to rearrange hepatic lipid biosynthesis (2018)
  • Author(s): Ohashi Hirofumi
  • Organizer: The 66th Annual Meeting of the Japanese Society for Virology
• [Presentation] Aryl hydrocarbon receptor-cytochrome p450 1a1 pathway regulates hepatic lipid biosynthesis to maximize hepatitis C virus production (2018)
  • Author(s): Ohashi Hirofumi
  • Organizer: 25th International Symposium on Hepatitis C Virus and related viruses
  • Int'l Joint Research