肺がんにおけるｘＣＴ依存的アミノ酸輸送を介した足場非依存性増殖能の獲得メカニズム

• Project/Area Number: 18J14396
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Respiratory organ internal medicine
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 推名 健太郎 順天堂大学, 順天堂大学大学院医学研究科 呼吸器内科学, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2018-04-25 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000); Fiscal Year 2019: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2018: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: xCT / 肺がん / 代謝 / がん幹細胞

Outline of Annual Research Achievements

本年度においては基礎研究はもとよりリキッドバイオプシー検体の解析、ドラッグデリバリーシステム化薬剤の薬効評価等いくつもの共同研究に携わり、2019度のみでも2本の論文への貢献（Cancer Sci, 2019, Cancer Sci, 2019）、さらに一本のeditorialの執筆を行った（Changhai Chest, 2019）。xCT阻害に対して感受性の低い癌細胞の代謝変化メカニズムを見出し、その阻害剤も同定しており今後の臨床応用が期待されています。更に本特別研究員として支援を受ける中で自身のプロジェクトにも一貫して取り組み、肺がんの中でも特に悪性度及び予後の悪い小細胞肺がんのheterognenityに着目した研究を行った。SCLCは近年、ASCL1、NeuroD1、YAP1、POU2F3の発現の違いにより、神経内分泌性SCLC(NE)と非神経内分泌性SCLC(non-NE)を含む分子サブタイプに分類される。ASCL1とNEUROD1はNEの分化に必須の転写因子として知られているが、YAP1とPOU2F3はSCLC細胞のnon-NE表現型に寄与する。in silicoの解析においてxCT発現とフェロトーシス感受性の逆相関を見出した。細胞株にxCTを遺伝子導入することでxCTがフェロトーシス感受性のマーカーになることを確認した。次に、xCT阻害剤SSZはこれらの細胞株の増殖を抑制する効果が高いことが明らかにし、xCTを標的とした治療がSCLCに有効である可能性を見出した。このSCLCにおけるxCT発現がYAP及びneuroendocrine differentiationによって変化することを見出し、現在論文投稿となる。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Vasodilator oxyfedrine inhibits aldehyde metabolism and thereby sensitizes cancer cells to xCT-targeted therapy. (2020)
  • Author(s): Otsuki Y, Yamasaki J, Suina K, Okazaki S, Koike N, Saya H, Nagano O.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 111 Issue: 1 Pages: 127-136
  • DOI: 10.1111/cas.14224
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Evidence for treatment with anti-PD-1 antibody for thymic cancer: how to identify patients most likely to benefit (2019)
  • Author(s): Suina Kentaro、Shukuya Takehito
  • Journal Title: Shanghai Chest Volume: 3 Pages: 63-63
  • DOI: 10.21037/shc.2019.10.02
• [Journal Article] Glutaminolysis-related genes determine sensitivity to xCT-targeted therapy in head and neck squamous cell carcinoma. (2019)
  • Author(s): Okazaki S, Umene K, Yamasaki J, Suina K, Otsuki Y, Yoshikawa M, Minami Y, Masuko T, Kawaguchi S, Nakayama H, Banno K, Aoki D, Saya H, Nagano O.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 110 Issue: 11 Pages: 3453-3463
  • DOI: 10.1111/cas.14182
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] EGFR promotes glioma progression by regulating xCT and GluN2B-containing NMDA receptor signaling. (2018)
  • Author(s): Suina K, Tsuchihashi K, Yamasaki J, Kamenori S, Shintani S, Hirata Y, Okazaki S, Sampetrean O, Baba E, Akashi K, Takahashi F, Takahashi K, Saya H, Nagano O.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 109 Issue: 12 Pages: 3874-3882
  • DOI: 10.1111/cas.13826
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Synthetic lethality of the ALDH3A1 inhibitor dyclonine and xCT inhibitors in glutathione deficiency-resistant cancer cells (2018)
  • Author(s): Okazaki Shogo、Shintani Subaru、Hirata Yuki、Suina Kentaro、Semba Takashi、Yamasaki Juntaro、Umene Kiyoko、Ishikawa Miyuki、Saya Hideyuki、Nagano Osamu
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Issue: 73 Pages: 33832-33843
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26112
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical features of squamous cell lung cancer with anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearrangement: a retrospective analysis and review. (2018)
  • Author(s): Watanabe J, Togo S, Sumiyoshi I, Namba Y, Suina K, Mizuno T, Kadoya K, Motomura H, Iwai M, Nagaoka T, Sasaki S, Hayashi T, Uekusa T, Abe K, Urata Y, Sakurai F, Mizuguchi H, Kato S, Takahashi K.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9(35) Issue: 35 Pages: 24000-24013
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25257
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Gold-nanofève surface-enhanced Raman spectroscopy visualizes hypotaurine as a robust anti-oxidant consumed in cancer survival (2018)
  • Author(s): Shiota M, Naya M, Yamamoto T, Hishiki T, Tani T, Takahashi H, Kubo A, Koike D, Itoh M, Ohmura M, Kabe Y, Sugiura Y, Hiraoka N, Morikawa T, Takubo K, Suina K, Nagashima H, Sampetrean O, Nagano O, Saya H, Yamazoe S, Watanabe H, Suematsu M
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 9 Issue: 1 Pages: 1561-1561
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03899-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] xCT expression confers cancer stem-like properties in SCLC cells (2019)
  • Author(s): 推名 健太郎、山崎 淳太郎、大槻 雄士、平田 雄紀、岡崎 章悟、土橋 賢司、サンペトラ オルテア、光石 陽一郎、高橋 史行、高橋 和久、佐谷 秀行、永野 修
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] SLC7A11 expression confers cancer stem-like properties in small cell lung cancer cells (2019)
  • Author(s): Shohei Kamenori, Kentaro Suina, Juntaro Yamasaki, Subaru Shintani, Yuji Otsuki, Yuki Hirata, Shogo Okazaki, Kenji Tsuchihashi, Oltea Sampetrean, Yoichiro Mitsuishi, Fumiyuki Takahashi, Kazuhisa Takahashi, Hideyuki Saya and Osamu Nagano
  • Organizer: American Association for Cancer Research (AACR).
  • Int'l Joint Research