Investigation of predictive and prognostic factors for patients with triple-negative breast cancer

• Project/Area Number: 18J20301
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: General surgery
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 森 瞳美 九州大学, 医学研究院, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2018-04-25 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000); Fiscal Year 2020: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2019: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2018: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
• Keywords: 乳癌 / アロマターゼ阻害剤耐性 / シングルセル解析 / エストロゲン療法 / トリプルネガティブ乳癌 / T-bet / 腫瘍免疫 / CD8

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、引き続き研究計画を追加したホルモン療法耐性乳癌に対するエストロゲン療法に関する研究を遂行した。ホルモン療法耐性乳癌は、ホルモン療法が無効という点で私の研究課題であるトリプルネガテイブ乳癌と共通点がみられる。
エストロゲンで退縮するエストロゲン受容体陽性乳癌の患者由来異種移植片モデル（GS３）を用いたIn vivo薬剤試験(エストラジオール1mg対プラセボ)とそのサンプルを用いたシングルセル解析、およびGS3から作成したオルガノイドを用いたIn vitroの実験を行った。
1.エストロゲンがERαを介しER調節遺伝子（腫瘍抑制遺伝子であるIL24を含む）を誘導したにも関わらず、mRNAレベルでESR1発現は減少した。2.短期エストロゲン治療（１週間）では腫瘍増殖関連遺伝子が抑制され、細胞周期が停止した。3.長期エストロゲン治療（４週間）では活性酸素種経路が活性化され、アポトーシスを誘導した。4.エストロゲン治療を間欠的に繰り返して作成したエストロゲン治療耐性モデルでは、細胞周期がG2Mに移行し、IL24発現や活性酸素種経路を抑制した。5.ESR1陰性細胞でもエストロゲンがER調節遺伝子を誘導し、細胞周期を停止するため、ESR1陽性細胞/陰性細胞間のクロストークが示唆された。
以上のエストロゲンによる乳癌抑制の新しいメカニズムを2020年12月米国サンアントニオ乳癌シンポジウムのスポットライト・ポスターディスカッションで報告した。同学会より優秀な若手研究者に贈られる「2020 Basic Science Scholar Award」を授与された。また、日本乳癌学会からも「2020 JBCS Young Investigator Grant for SABCS」を授与された。2021年４月現在、国際雑誌Breast Cancer Researchの査読中である。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] White button mushroom (Agaricus bisporus) disrupts androgen receptor signaling in human prostate cancer cells and patient-derived xenograft (2021)
  • Author(s): Wang Xiaoqiang、Ha Desiree、Mori Hitomi、Chen Shiuan
  • Journal Title: The Journal of Nutritional Biochemistry Volume: 89 Pages: 108580-108580
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2020.108580
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Validity of the prognostication tool PREDICT version 2.2 in Japanese breast cancer patients (2021)
  • Author(s): Karen Zaguirre, Masaya Kai, Makoto Kubo, Mai Yamada, Kanako Kurata, Hitomi Kawaji, Kazuhisa Kaneshiro, Yurina Harada, Saori Hayashi, Akiko Shimazaki, Takafumi Morisaki, Hitomi Mori, Yoshinao Oda, Sanmei Chen, Taiki Moriyama, Shuji Shimizu, Masafumi Nakamura
  • Journal Title: Cancer Medicine Volume: 10 Issue: 5 Pages: 1605-1613
  • DOI: 10.1002/cam4.3713
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Comprehensive molecular profiling broadens treatment options for breast cancer patients (2020)
  • Author(s): Kawaji Hitomi、Kubo Makoto、Yamashita Nami、Yamamoto Hidetaka、Kai Masaya、Kajihara Atsuko、Yamada Mai、Kurata Kanako、Kaneshiro Kazuhisa、Harada Yurina、Hayashi Saori、Shimazaki Akiko、Mori Hitomi、Akiyoshi Sayuri、Oki Eiji、Oda Yoshinao、Baba Eishi、Mori Masaki、Nakamura Masafumi
  • Journal Title: Cancer Medicine Volume: 10 Issue: 2 Pages: 529-539
  • DOI: 10.1002/cam4.3619
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Environmental Carcinogenesis at the Single Cell Level (2020)
  • Author(s): Chang G, Saeki K, Mori H, Chen S
  • Journal Title: Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention Volume: - Issue: 10 Pages: 1880-1886
  • DOI: 10.1158/1055-9965.epi-19-1364
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Microsatellite Instability in Japanese Female Patients With Triple-Negative Breast Cancer (2020)
  • Author(s): Kurata K, Kubo M, Kai M, Mori H, Kawaji H, Kaneshiro K, Yamada M, Nishimura R, Osako T, Arima N, Okido M, Oda Y, Nakamura M
  • Journal Title: Breast Cancer Volume: 印刷中 Issue: 3 Pages: 490-498
  • DOI: 10.1007/s12282-019-01043-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] T-bet+ lymphocytes infiltration as an independent better prognostic indicator for triple-negative breast cancer (2019)
  • Author(s): Mori Hitomi、Kubo Makoto、Kai Masaya、Yamada Mai、Kurata Kanako、Kawaji Hitomi、Kaneshiro Kazuhisa、Osako Tomofumi、Nishimura Reiki、Arima Nobuyuki、Okido Masayuki、Kishimoto Junji、Oda Yoshinao、Nakamura Masafumi
  • Journal Title: Breast Cancer Research and Treatment Volume: 176 Issue: 3 Pages: 569-577
  • DOI: 10.1007/s10549-019-05256-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] QOL-enhancing Surgery for Patients With HER2-positive Metastatic Breast Cancer (2019)
  • Author(s): Kai M, Kubo M, Kurata K, Mori H, Yamada M, Nakamura M
  • Journal Title: BMJ Supportive & Palliative Care Volume: 9(2) Issue: 2 Pages: 151-154
  • DOI: 10.1136/bmjspcare-2018-001622
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] BRCAness Combined with Family History of Cancer is Associated with Poor Prognosis in Breast Cancer Patients with High Risk of BRCA Mutations. (2018)
  • Author(s): ◯Mori H, Kubo M, Kai M, Velasquez VV, Kurata K, Yamada M, Okido M, Kuroki S, Oda Y, Nakamura M.
  • Journal Title: Clinical Breast Cancer. Volume: 18 Issue: 5 Pages: e1217-e1227
  • DOI: 10.1016/j.clbc.2018.05.008
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Efficacy and Safety of Bi-weekly Pegfilgrastim for Dose-dense Chemotherapy-induced Neutropenia in Breast Cancer Patients. (2018)
  • Author(s): ◯Mori H, Kubo M, Kai M, Kurata K, Yamada M, Nakamura M.
  • Journal Title: Anticancer Research. Volume: 38 Issue: 7 Pages: 4381-4386
  • DOI: 10.21873/anticanres.12740
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Catumaxomab with activated T-cells efficiently lyses chemoresistant EpCAM-positive triple-negative breast cancer cell lines. (2018)
  • Author(s): Kubo M, Umebayashi M, Kurata K, Mori H, Kai M, Onishi H, Katano M, Nakamura M, Morisaki T
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 38（７） Issue: 7 Pages: 4273-4279
  • DOI: 10.21873/anticanres.12724
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Estrogen-induced cell cycle arrest as an unexpected outcome of aromatase inhibitor-resistance: Insights from single-cell trajectory analysis of a patient-derived xenograft model (2020)
  • Author(s): Hitomi Mori, Kohei Saeki, Gregory Chang, Xiwei Wu, Pei-Yin Hsu, Noriko Kanaya, George Somlo, Shiuan Chen
  • Organizer: The 43rd San Antonio Breast Cancer Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Estrogen-induced cell cycle arrest and apoptosis in aromatase inhibitor-resistant breast cancer: Insights from single cells analysis of a patient-derived xenograft model. (2019)
  • Author(s): Mori H, Saeki K, Chang G, Wu X, Hsu PY, Kanaya N, Somlo G, Chen C.
  • Organizer: The 42nd San Antonio Breast Cancer Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] BRCAness in tumor immunity of triple negative breast cancer (2018)
  • Author(s): ◯Hitomi Mori, Makoto Kubo, Rin Yamaguchi, Reiki Nishimura, Nobuyuki Arima, Masayuki Okido, Kanako Kurata, Mai Yamada, Masaya Kai, Yoshinao Oda, and Masafumi Nakamura
  • Organizer: The 64th Annual Congress of International College of Surgeons Japan Section
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Transcription factor T-bet and PD-L1 expression in tumor microenvironment of triple-negative breast cancer (2018)
  • Author(s): ◯Hitomi Mori, Makoto Kubo, Masaya Kai, Kanako Kurata, Hitomi Kawaji, Kazuhisa Kaneshiro, Yurina Motoyama, Rumi Kuroki, Mai Yamada, Reiki Nishimura, Masayuki Okido, Yoshinao Oda and Masafumi Nakamura
  • Organizer: The 40th San Antonio Breast Cancer Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 乳癌腫瘍微小環境におけるT細胞活性化転写因子T-betとPD-L1発現 (2018)
  • Author(s): ◯森瞳美, 久保真, 倉田加奈子, 山田舞, 甲斐昌也, 小田義直, 中村雅史
  • Organizer: 第118回日本外科学会学術集会
• [Presentation] トリプルネガティブ乳癌(TNBC)におけるPD-L1発現と腫瘍浸潤リンパ球 (2018)
  • Author(s): ◯森瞳美, 久保真, 山口倫, 西村令喜, 大佐古智文, 有馬信之, 奥村恭博, 大城戸政行, 山田舞, 甲斐昌也, 岸本淳司, 小田義直, 中村雅史
  • Organizer: 第118回日本外科学会学術集会
• [Presentation] Triple negative乳癌の腫瘍免疫におけるBRCAnessの意義 (2018)
  • Author(s): ◯森瞳美, 久保真, 山口倫, 西村令喜, 有馬信之, 大城戸政行, 倉田加奈子, 山田舞, 甲斐昌也, 小田義直, 中村雅史
  • Organizer: 第26回日本乳癌学会学術総会
• [Presentation] 乳腺外科医の立場からCowden病を考える (2018)
  • Author(s): ◯森瞳美 久保真 倉田加奈子 甲斐昌也 小田義直 中村雅史
  • Organizer: 第24回日本家族性腫瘍学会学術総会