機能未知の喘息関連遺伝子ＨＡＳ２による喘息難治化メカニズムの解明

• Project/Area Number: 18J21289
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Respiratory organ internal medicine
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: SHERPA MINGMA 筑波大学, 人間総合科学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2018-04-25 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000); Fiscal Year 2020: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2019: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2018: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: HAS2 / 喘息 / リモデリング

Outline of Annual Research Achievements

本研究はHAS2及びその合成産物である高分子量ヒアルロン酸の機能異常が気道リモデリング形成に及ぼす影響を、HAS2ヘテロ欠損(HAS2+/-)マウスを使用し解明することを目的とする。
これまでの研究では2018年度にOVA長期暴露実施後にHAS2+/-マウス群はより重度の好酸球性気道炎症と杯細胞の過形成を認め、IL-17優位の病態形成を認めた。2019年度には、RNA-seq解析、HAS2の発現評価等を行い、慢性気道炎症時には、HAS2+/-マウスおいてHAS2 mRNAおよびその下流のCD44およびTGF-betaの発現が抑制されていること。RNA seq後のパスウェイ解析では、HAS2+/-マウス特異的に変化する遺伝子群ではTGF-β経路の抑制を認め、野生型群において特異的に変化する遺伝子群で認められたEIS2 signal経路の亢進は認められなかった。以上よりHas2機能異常が小胞体ストレス応答機能異常およびTGF-β経路異常をもたらしていることが示唆された。
計画最終年度の2020年度はHas2遺伝子異常に伴う治療抵抗性の有無を検証した。その結果、HAS2+/-マウスにおいては好酸球性気道炎症がステロイド治療抵抗性を示すこと。抗IL-17抗体を使用することにより治療抵抗性が解消することを見出した。これらの成果はHas2機能異常を伴う喘息患者の表現型やメカニズムを解明する契機となるだけではなく、抗IL-17抗体の難治性喘息患者への治療適応の可能性を示唆する重要な成果と考えている。上記成果を踏まえ、現在論文投稿を準備中である。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Has2 deficiency enhances OVA-induced airway inflammation and hyperresponsiveness in mice (2021)
  • Author(s): Yoshiya Tsunoda, Mingma Thsering Sherpa, Takumi Kiwamoto, Masashi Matsuyama, Hajime Osawa, Hirofumi Sakurai, Shigen Hayashi, Yosuke Matsuno, Yuko Morishima, Yukio Ishii, Nobuyuki Hizawa
  • Journal Title: Allergy Volume: - Issue: 7 Pages: 2214-2218
  • DOI: 10.1111/all.14715
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Hyaluronan Synthase 2 (HAS2) Mediates Elastase-Induced Airway Inflammation and Emphysema in Mice. (2020)
  • Author(s): H. Osawa, T. Kiwamoto, M. Sherpa, Y. Tsunoda, K. Yazaki, K. Yoshida, M. Nakajima, M. Matsuyama, Y. Matsuno, Y. Morishima, Y. Ishii, N. Hizawa
  • Organizer: ATS Conference 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Hyaluronan Synthase 2 Attenuates Airway Inflammation and Remodeling in an Ovalbumin Induced chronic model of asthma. (2020)
  • Author(s): M. Sherpa, T. Kiwamoto, Y. Tsunoda, K. Yoshida, H. Osawa, M. Nakajima, M. Matsuyama, Y. Matsuno, Y. Morishima, Y. Ishii, N. Hizawa.
  • Organizer: ATS Conference 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Hyaluronan synthase 2 attenuates airway inflammation and remodeling in an ovalbumin induced chronic mouse model of asthma. (2020)
  • Author(s): M. Sherpa, T. Kiwamoto, Y. Tsunoda, K. Yoshida, H. Osawa, M. Nakajima, M. Matsuyama, Y. Matsuno, Y. Morishima, Y. Ishii, N. Hizawa.
  • Organizer: JSA/WAO Joint Congress 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Hyaluronan synthase 2 attenuates airway inflammation and remodeling in an ovalbumin induced chronic mouse model of asthma. (2020)
  • Author(s): M. Sherpa, T. Kiwamoto, Y. Tsunoda, K. Yoshida, H. Osawa, M. Nakajima, M. Matsuyama, Y. Matsuno, Y. Morishima, Y. Ishii, N. Hizawa.
  • Organizer: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] Hyaluronan Synthase 2 (HAS2) Mediates Airway Inflammation and Remodeling in Chronic Ovalbumin Model of Asthma. (2019)
  • Author(s): Mingma T. Sherpa, Takumi Kiwamoto, Yoshiya Tsunoda, Kazufumi Yoshida, Masayuki Nakajima, Masashi Matsuyama, Yosuke Matsuno, Yuko Morishima, Yukio Ishii, Nobuyuki Hizawa
  • Organizer: American Thoracic Society 2019
• [Presentation] HAS2 Mediates Airway Inflammation and Remodeling in Chronic OVA Model of Asthma. (2019)
  • Author(s): Mingma T. Sherpa, Takumi Kiwamoto, Yoshiya Tsunoda, Kazufumi Yoshida, Masayuki Nakajima, Masashi Matsuyama, Yosuke Matsuno, Yuko Morishima, Yukio Ishii, Nobuyuki Hizawa
  • Organizer: 第59回日本呼吸器学会学術講演会