多層的遺伝子発現情報解析と機能解析の統合による胃癌の新規治療標的同定と治療法開発

• Project/Area Number: 18J21308
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Medical genome science
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 河本 知大 徳島大学, 大学院医科学教育部, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2018-04-25 – 2021-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000); Fiscal Year 2020: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2019: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2018: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: 胃癌 / 遺伝子発現 / 分子標的 / 癌促進遺伝子 / 分子マーカー

Outline of Annual Research Achievements

前年度行った多層的解析法を用いた公開データベースの情報解析により、CLDN6 mRNAはLauren分類によりIntestinal typeに分類される腫瘍で高発現する傾向にあり、Intestinal type胃癌では、CLDN6 mRNA高発現群は低発現群に比べ予後が悪く、その程度は一般に予後不良なDiffuse typeと同じかそれ以上であること、Diffuse typeではCLDN6 mRNA発現の予後への影響は少ないことが明らかになった。このことを踏まえ、本年度は根治術を行った胃癌208症例の組織検体を用いて、CLDN6に対する免疫染色を実施し、染色強度並びにLauren分類と予後との関連について検討を行った。まず、CLDN6 mRNAの発現量による層別化同様、CLDN6に対する免疫染色による分類でもCLDN6陽性例は陰性例に比べ、予後不良を示すことを確認した。さらに、Lauren分類を用いて層別化を行ったところ、Intestinal type胃癌では、CLDN6陽性例は陰性例に比べ極めて予後が悪いことが明らかとなった。
CLDN6ノックダウン時の網羅的遺伝子発現変動解析により、胃癌細胞においてCLDN6の高発現が何らかの経路を通じて、転写共役因子YAP1の転写レベルでの異常な高発現を誘導し、YAP1の下流遺伝子の発現を上昇させ、癌促進機能を誘導していることが明らかとなったが、どのようにしてCLDN6がYAP1の転写レベルでの高発現を誘導しているかは不明なままである。
網羅的遺伝子発現変動解析とは異なる観点から、CLDN6と相互作用し胃癌を促進する分子機構を明らかにするため、CLDN6高発現胃癌細胞株を用い、抗CLDN6抗体による免疫沈降を行った。その結果、CLDN6に結合していると考えられる特異的な遺伝子Xを同定することができた。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Hudson Institute of Medical Research(オーストラリア)
• [Journal Article] Claudin-6 is a single prognostic marker and functions as a tumor-promoting gene in a subgroup of intestinal type gastric cancer (2020)
  • Author(s): Kohmoto T, Masuda K, Shoda K, Takahashi R, Ujiro S, Tange S, Ichikawa D, Otsuji E, Imoto I
  • Journal Title: Gastric Cancer Volume: 23 Issue: 3 Pages: 403-417
  • DOI: 10.1007/s10120-019-01014-x
  • NAID: 40022220036
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A 16q22.2-q23.1 deletion identified in a male infant with West syndrome (2019)
  • Author(s): Mori Tatsuo, Goji Aya, Toda Yoshihiro, Ito Hiromichi, Mori Kenji, Kohmoto Tomohiro, Imoto Issei, Kagami Shoji
  • Journal Title: Brain and Development Volume: 41 Issue: 10 Pages: 888-893
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2019.07.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic significance of GAD1 overexpression in patients with resected lung adenocarcinoma (2019)
  • Author(s): Tsuboi M, Kondo K, Masuda K, Tange S, Kajiura K, Kohmoto T, Takizawa H, Imoto I, Tangoku A
  • Journal Title: Cancer Medicine Volume: 8 Issue: 9 Pages: 4189-4199
  • DOI: 10.1002/cam4.2345
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ADAM17 selectively activates the IL‐6 trans‐signaling/ERK MAPK axis in KRAS‐addicted lung cancer (2019)
  • Author(s): Saad MI, Alhayyani S, McLeod L, Liang Yu L, Alanazi M, Deswaerte V, Tang K, Jarde T, Smith JA, Prodanovic Z, Tate MD, Balic JJ, Watkins DM, Cain JE, Bozinovski S, Algar E, Kohmoto T, Ebi H, Ferlin W, Garbers C, Ruwanpura S, Sagi I, Rose-John S, Jenkins BJ
  • Journal Title: EMBO Molecular Medicine Volume: 11 Issue: 4
  • DOI: 10.15252/emmm.201809976
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Novel compound heterozygous CDH23 variants in a patient with Usher syndrome type I. (2019)
  • Author(s): Okano S, Makita Y, Katada A, Harabuchi Y, Kohmoto T, Naruto T, Masuda K, Imoto I.
  • Journal Title: Hum Genome Var. Volume: 6 Issue: 1 Pages: 8-8
  • DOI: 10.1038/s41439-019-0037-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Primary microcephaly caused by novel compound heterozygous mutations in ASPM. (2018)
  • Author(s): Okamoto N, Kohmoto T, Naruto T, Masuda K, Imoto I.
  • Journal Title: Hum Genome Var. Volume: 5 Issue: 1 Pages: 18015-18015
  • DOI: 10.1038/hgv.2018.15
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 新規胃癌促進遺伝子 CLDN6 の同定と機能解析 (2020)
  • Author(s): 河本 知大、増田 清士、庄田 勝俊、丹下 正一郎、市川 大輔、大辻 英吾、井本 逸勢
  • Organizer: 第1回日本癌学会若手の会
• [Presentation] CLDN6, a member of claudin family was identified as a gastric cancer promoting gene. (2019)
  • Author(s): 河本知大、藤田悠司、庄田勝俊、丹下正一郎、増田清士、市川大輔、大辻英吾、井本逸勢
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] OEGC1 identified by in silicons analysis is a novel tumor-promoting gene. (2018)
  • Author(s): 河本知大、藤田悠司、庄田勝俊、丹下正一郎、増田清士、市川大輔、大辻英吾、井本逸勢
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Identification of a new candidate therapeutic target for gastric cancer by in silico analysis. (2018)
  • Author(s): Tomohiro Kohmoto, Kiyoshi Masuda, Katsutoshi Shoda, Yuji Fujita, Shoichiro Tange, Daisuke Ichikawa, Eigo Otsuji and Issei Imoto
  • Organizer: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2018
  • Int'l Joint Research