消化器がんオルガノイドのゲノム薬理学的解析による抗がん剤治療の最適化

• Project/Area Number: 18J21346
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Gastroenterology
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 利光 孝太 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2018-04-25 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000); Fiscal Year 2020: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2019: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2018: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: オルガノイド / がん / 個別化医療

Outline of Annual Research Achievements

近年，患者の遺伝学的背景に基づき治療法を最適化するテーラーメイド医療の実現が期待されているが，遺伝子変異や遺伝子の過剰発現（バイオマーカー）に基づき選択できる抗がん剤の種類は未だ乏しい．本研究では，大腸がん・膵臓がん・胃がん患者由来のオルガノイド約200例を含む消化器がんオルガノイドライブラリーを用いて抗がん剤感受性を網羅的に評価し，取得済みの多階層オミクス情報との統合解析により抗がん剤感受性バイオマーカーを探索することを目的として研究を行なってきた．昨年度までに，IGF-1とFGF-2を用いた新規オルガノイド培養法による薬剤スクリーニング系を確立し，大腸オルガノイド25例に対する66化合物の50%成長阻害濃度（IC50）と膵臓オルガノイド35例に対する11化合物のIC50の取得を完了した．多階層オミクス情報との統合解析により，EGFR標的治療に対する耐性バイオマーカーを含む既知のバイオマーカーが検出されること，及び大腸がんにおけるCpG island methylator phenotype（CIMP）が微小管重合阻害剤パクリタキセルへの感受性と関連することを明らかにした．今年度は，大腸正常上皮及び前がん病変由来オルガノイドと大腸がんオルガノイドの比較に基づき大腸がん特異的な増殖抑制効果を示す化合物を同定し，その作用機序を解析した．CRISPR/Cas9システムにより大腸がんの主要な遺伝子変異（APC，KRAS，TP53，SMAD4）を導入した正常大腸オルガノイドは本化合物に対して耐性であり，がんの進展に伴うエピゲノム異常が本化合物の感受性に寄与すると考えられた．既知・新規のバイオマーカー及び治療薬候補が同定されたことから，本研究で確立された新規オルガノイド培養法による薬剤スクリーニング系が，ゲノム薬理学及び創薬研究プラットフォームとして有用であることが実証された．

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] An Organoid Biobank of Neuroendocrine Neoplasms Enables Genotype-Phenotype Mapping (2020)
  • Author(s): Kawasaki K、Toshimitsu K、Matano M、Fujita M、Kudo Atsushi、Kitagawa Y、Kanai T、Nakagawa H、Sato T, et.al.
  • Journal Title: Cell Volume: 183 Issue: 5 Pages: 1420-1435
  • DOI: 10.1016/j.cell.2020.10.023
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Somatic inflammatory gene mutations in human ulcerative colitis epithelium. (2020)
  • Author(s): Nanki K, Fujii M, Shimokawa M, Matano M, Nishikori S, Date S, Takano A, Toshimitsu K, Ohta Y, Takahashi S, Sugimoto S, Ishimaru K, Kawasaki K, Nagai Y, Ishii R, Yoshida K, Sasaki N, Hibi T, Ishihara S, Kanai T, Sato T.
  • Journal Title: Nature Volume: 7789 Issue: 7789 Pages: 254-259
  • DOI: 10.1038/s41586-019-1844-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chromosome Engineering of Human Colon-Derived Organoids to Develop a Model of Traditional Serrated Adenoma. (2020)
  • Author(s): Kawasaki K, Fujii M, Sugimoto S, Ishikawa K, Matano M, Ohta Y, Toshimitsu K, Takahashi S, Hosoe N, Sekine S, Kanai T, Sato T.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 3 Issue: 3 Pages: 638-651
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2019.10.009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Divergent Routes toward Wnt and R-spondin Niche Independency during Human Gastric Carcinogenesis (2018)
  • Author(s): Nanki Kosaku、Toshimitsu Kohta、Takano Ai、Fujii Masayuki、Takahashi Sirirat、Sukawa Yasutaka、Ishida Hiroki、Sugimoto Shinya、Kawakubo Hirofumi、Kim Jihoon、Kitagawa Yuko、Sekine Shigeki、Koo Bon-Kyoung、Kanai Takanori、Sato Toshiro
  • Journal Title: Cell Volume: 174 Issue: 4 Pages: 856-869
  • DOI: 10.1016/j.cell.2018.07.027
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Human Intestinal Organoids Maintain Self-Renewal Capacity and Cellular Diversity in Niche-Inspired Culture Condition (2018)
  • Author(s): Fujii Masayuki、Matano Mami、Toshimitsu Kohta、Takano Ai、Mikami Yohei、Nishikori Shingo、Sugimoto Shinya、Sato Toshiro
  • Journal Title: Cell Stem Cell Volume: 23 Issue: 6 Pages: 787-793
  • DOI: 10.1016/j.stem.2018.11.016
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 患者由来オルガノイドを用いた消化器がん研究 (2018)
  • Author(s): 利光孝太
  • Organizer: 生命情報科学若手の会第10回研究会