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固形がんに対するがん免疫療法の治療効果に関わる抗腫瘍免疫応答の本態解明

Research Project

Project/Area Number 18J21551
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Gastroenterology
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

熊谷 尚悟  名古屋大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2018-04-25 – 2021-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000)
Fiscal Year 2020: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2019: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2018: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Keywordsがん免疫 / 胃癌 / 制御性T細胞 / 脂肪酸
Outline of Annual Research Achievements

前年度までの結果を受けて、胃癌細胞株を用いて検討したところ、RHOA Y42C変異によりPI3K/AKT経路が活性化し、CD8陽性T細胞の遊走を惹起するCXCL10/CXCL11発現が低下することでRHOA Y42C腫瘍の免疫応答が低下した。RHOA Y42C変異とeTreg浸潤の関係を検討したところ、RHOA Y42C変異胃癌で脂肪酸代謝関連遺伝子群がエンリッチした。中でも脂肪酸合成に深く関わるFASN遺伝子発現が有意に高いことが判明した。eTregは他のリンパ球より解糖系より酸化的リン酸化にエネルギー活用を依存しており(Weinberg SE, et al. Nature 2019)、腫瘍が産生する脂肪酸をエネルギー源としている。RHOA Y42C変異腫瘍の微小環境ではTregが多く浸潤し抑制活性も高く、抗PD-1抗体治療に耐性を示した。このTregのフェノタイプは腫瘍のFasnをノックダウンすることでキャンセルされた。以上よりRHOA Y42C 変異は脂肪酸合成を介し他のリンパ球よりTregの生存・機能に有利な環境を作り免疫逃避していることが示唆された。腫瘍浸潤CD8陽性T細胞上のPD-1発現が抗PD-1抗体治療のバイオマーカーとなることが知られている。抗PD-1抗体治療を実施した進行悪性腫瘍患者の腫瘍浸潤リンパ球を解析すると、我々のコホートでも腫瘍浸潤CD8陽性T細胞上のPD-1発現は効果予測バイオマーカーとなっていたが、腫瘍浸潤CD8陽性T細胞上のPD-1発現が高くとも、奏功しない一群を認めた。その詳細をAIにより解析したところ、eTreg上のPD-1高発現が治療耐性に関わることが判明し誌上報告した。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2021 2020 2018

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Antitumour immunity regulated by aberrant ERBB family signalling2021

    • Author(s)
      Kumagai Shogo、Koyama Shohei、Nishikawa Hiroyoshi
    • Journal Title

      Nature Reviews Cancer

      Volume: 21 Issue: 3 Pages: 181-197

    • DOI

      10.1038/s41568-020-00322-0

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] An Oncogenic Alteration Creates a Microenvironment that Promotes Tumor Progression by Conferring a Metabolic Advantage to Regulatory T Cells2020

    • Author(s)
      Shogo Kumagai, Yosuke Togashi, Chika Sakai, Akihito Kawazoe, Masahito Kawazu, Toshihide Ueno, Eiichi Sato, Takeshi Kuwata, Takahiro Kinoshita, Masami Yamamoto, Sachiyo Nomura, Tetsuya Tsukamoto, Hiroyuki Mano, Kohei Shitara, Hiroyoshi Nishikawa
    • Journal Title

      Immunity

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 187-203

    • DOI

      10.1016/j.immuni.2020.06.016

    • NAID

      120006952281

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The PD-1 expression balance between effector and regulatory T cells predicts the clinical efficacy of PD-1 blockade therapies2020

    • Author(s)
      Kumagai S,Togashi Y,Kamada T,Sugiyama E,Nishinakamura H,Takeuchi Y,Vitaly K,Itahashi K,Maeda Y,Matsui S,Shibahara T,Yamashita Y,Irie T,Tsuge A,Fukuoka S,Kawazoe A,Udagawa H,Kirita K,Aokage K,Ishii G,Kuwata T,Nakama K,Kawazu M,Ueno T,Yamazaki N,Goto K,Tsuboi M,Mano H,Doi T,Shitara K,Nishikawa H
    • Journal Title

      Nature Immunology

      Volume: 21 Issue: 11 Pages: 1346-1358

    • DOI

      10.1038/s41590-020-0769-3

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Genome-derived immunosuppression in gastric cancer, poster discussion2018

    • Author(s)
      Shogo Kumagai, Yosuke Togashi, Kohei Shitara, Takahiro Kinoshita, Hiroyoshi Nishikawa, Toshihiko Doi
    • Organizer
      The 45th NAITO CONFERENCE
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2018-05-01   Modified: 2024-03-26  

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