新規光プローブを用いた前頭葉スパインによる意欲制御機構の解明

• Project/Area Number: 18J21845
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: General physiology
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 澤田 健 東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2018-04-25 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000); Fiscal Year 2020: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2019: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2018: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: ドーパミン / スパイン / シナプス可塑性 / PFC / ストレス / モノアミン

Outline of Annual Research Achievements

PFC急性スライス標本におけるケイジド・グルタミン酸の２光子刺激を用いた調査の結果、モノアミンの一つであるノルアドレナリンに依存的に樹状突起スパインの形態可塑性が誘発されることが分かった。
モノアミンの学習への寄与を調査するため、ファイバーフォトメトリー・オプトジェネティクスを組み合わせ、モノアミン信号を観察下に操作できる系を構築し、探索した結果、セットシフト学習において、PFCのノルアドレナリン信号の寄与が示唆された。
さらに、PFCスパイン可塑性によるセットシフト学習の因果的制御を調査するため、活性化スパインを標識し消去できるタンパクプローブの改変を進めた。これらを統合することで、精神疾患への関与が示唆されてきたものの、実態は不明であったPFCスパイン機能の解明が進むことが期待される。
また、モノアミンフォトメトリー系を活用し、側坐核ドーパミン神経活動の一過性の低下が、弁別学習に必要であることを発見した。こうしたドーパミン濃度一過性低下は側坐核D2細胞のスパイン可塑性を誘発することが所属研究室の研究員により示された。ドーパミン一過性低下依存的なスパイン可塑性、および弁別学習は、統合失調症モデルとして知られるメタンフェタミンの反復投与により障害されるが、抗精神病薬として用いられるD2阻害薬によって回復することを見出し、統合失調症および抗精神病薬作用の神経基盤について理解を進めた。上述の研究をまとめた論文はNature誌に掲載された。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Dopamine D2 receptors in discrimination learning and spine enlargement (2020)
  • Author(s): Iino Yusuke、Sawada Takeshi、Yamaguchi Kenji、Tajiri Mio、Ishii Shin、Kasai Haruo、Yagishita Sho
  • Journal Title: Nature Volume: 579 Issue: 7800 Pages: 555-560
  • DOI: 10.1038/s41586-020-2115-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The minimal behavioral time window for reward conditioning in the nucleus accumbens of mice (2019)
  • Author(s): Yamaguchi Kenji、Maeda Yoshitomo、Sawada Takeshi、Iino Yusuke、Tajiri Mio、Nakazato Ryosuke、Kasai Haruo、Yagishita Sho
  • Journal Title: bioRxiv Volume: - Pages: 641365-641365
  • DOI: 10.1101/641365
  • Open Access
• [Presentation] 側坐核ドーパミンD2受容体による 弁別学習の制御 (2020)
  • Author(s): Sawada, T., Iino, Y., Yamaguchi, K., Yagishita, S. and Kasai, H.
  • Organizer: 第20回 東京大学生命科学シンポジウム
• [Presentation] Discrimination learning mediated by dopamine D2 receptors in the nucleus accumbens (2019)
  • Author(s): Sawada, T., Iino, Y., Yamaguchi, K., Yagishita, S. and Kasai, H.
  • Organizer: 日本神経科学学会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Inverse gating of discrimination learning by dopamine D2 receptors in the nucleus accumbens (2019)
  • Author(s): Sawada, T., Iino, Y., Yamaguchi, K., Tajiri, M., Yagishita, S. and Kasai, H
  • Organizer: Society for Neuroscience
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Discrimination learning mediated by dopamine D2 receptors in the nucleus accumbens (2019)
  • Author(s): Sawada T., Iino Y., Yamaguchi K., Yagishita S., Kasai H
  • Organizer: Japan Neuroscience Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dendritic spines of striatal D2 cells detect dopamine dips for accurate reinforcement learning (2018)
  • Author(s): Y. Iino, T. Sawada, K. Yamaguchi, S. Yagishita, H. Kasai
  • Organizer: IRCN international symposium