ニッチ細胞のｍＴＯＲＣ１シグナルを標的とした造血器腫瘍治療法開発のための基礎研究

• Project/Area Number: 18J22107
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Tumor biology
• Research Institution: Gifu Pharmaceutical University (2020); Kanazawa University (2018-2019)
• Principal Investigator: 深澤 和也 岐阜薬科大学, 薬科学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2018-04-25 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000); Fiscal Year 2020: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2019: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2018: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: 急性骨髄性白血病 (AML) / 骨芽細胞 / mTORC1 / 急性骨髄性白血病 (AML)

Outline of Annual Research Achievements

Mechanistic target of rapamycin (mTOR)は、セリン/スレオニンキナーゼであり、哺乳類では mTORC1 と mTORC2の2 種類の独立したシグナル複合体を形成する。Tuberous sclerosis 1 (TSC1)/TSC2 は、mTORC1 抑制因子である。
これまで「骨芽細胞のmTORC1が活性化したマウス (Col1a1-Cre;Tsc1fl/flマウス)」の造血系解析や急性骨髄性白血病(AML)発症時の病態解析を行ってきた。その結果、骨芽細胞におけるmTORC1が造血系を大きく制御し、また、AMLの進行を促進することが明らかになった。
Col1a1-Cre;Tsc1fl/flマウスにおいて、AMLの進行がどのようなメカニズムで制御されているのかを解明するために、ニッチ細胞のmTORC1下流で変動する因子を探索した。その結果、IL-6のmRNAレベルが有意に増加していることが観察された。さらに、AML幹細胞におけるリン酸化Stat3 (IL-6シグナルの活性の指標)の発現レベルの有意な増加が認められた。さらに、IL-6受容体ノックダウンAML細胞をCol1a1-Cre;Tsc1fl/flマウスに移植したところ、Col1a1-Cre;Tsc1fl/flマウスで認められた生存期間の短縮は顕著に抑制されることが明らかとなった。以上の結果より、骨芽細胞のmTORC1はIL-6シグナルを介して、AML幹細胞の機能を制御していることが示唆された。「骨芽細胞のmTORC1が不活性化したマウス (Col1a1-Cre;Raptorfl/flマウス)」を作製し、AML発症時の病態解析を行った結果、AMLの進展に関して抑制傾向が認められた。これらのことから、骨芽細胞のmTORC1がAMLの新規治療標的として有望な因子であることが示唆される。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] National Institutes of Health/University of Dundee(米国)
• [Journal Article] CDK8 maintains stemness and tumorigenicity of glioma stem cells by regulating the c-MYC pathway (2021)
  • Author(s): Fukasawa K, Kadota T, Horie T, Tokumura K, Terada R, Kitaguchi Y, Park G, Ochiai S, Iwahashi S, Okayama Y, Hiraiwa M, Yamada T, Iezaki T, Kaneda K, Yamamoto M, Kitao T, Shirahase H, Hazawa M, Wong RW, Todo T, Hirao A, Hinoi E.
  • Journal Title: Oncogene Volume: ー Issue: 15 Pages: 2803-2815
  • DOI: 10.1038/s41388-021-01745-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] mTORC1 Overactivation Leads to Abnormalities in Skeletal Development (2020)
  • Author(s): Iwahashi Sayuki、Tokumura Kazuya、Park Gyujin、Ochiai Shinsuke、Okayama Yasuka、Fusawa Hiroki、Ohta Kaname、Fukasawa Kazuya、Iezaki Takashi、Hinoi Eiichi
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 43 Issue: 12 Pages: 1983-1986
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00619
  • NAID: 130007948707
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2020-12-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] mTOR regulates skeletogenesis through canonical and noncanonical pathways (2020)
  • Author(s): Tokumura Kazuya、Iwahashi Sayuki、Park Gyujin、Ochiai Shinsuke、Okayama Yasuka、Fusawa Hiroki、Fukasawa Kazuya、Iezaki Takashi、Hinoi Eiichi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 533 Issue: 1 Pages: 30-35
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] mTORC1 Activation in Osteoclasts Prevents Bone Loss in a Mouse Model of Osteoporosis. (2019)
  • Author(s): Hiraiwa M, Ozaki K, Yamada T, Iezaki T, Park G, Fukasawa K, Horie T, Kamada H, Tokumura K, Motono M, Kaneda K, Hinoi E.
  • Journal Title: Front Pharmacol. Volume: 10 Pages: 00684-00684
  • DOI: 10.3389/fphar.2019.00684
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The L-type amino acid transporter LAT1 inhibits osteoclastogenesis and maintains bone homeostasis through the mTORC1 pathway (2019)
  • Author(s): Ozaki Kakeru、Yamada Takanori、Horie Tetsuhiro、Ishizaki Atsushi、Hiraiwa Manami、Iezaki Takashi、Park Gyujin、Fukasawa Kazuya、Kamada Hikari、Tokumura Kazuya、Motono Mei、Kaneda Katsuyuki、Ogawa Kazuma、Ochi Hiroki、Sato Shingo、Kobayashi Yasuhiro、Shi Yun-Bo、Taylor Peter M.、Hinoi Eiichi
  • Journal Title: Science Signaling Volume: 12 Issue: 589 Pages: 589-589
  • DOI: 10.1126/scisignal.aaw3921
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] CDK8はc-MYCを介してグリオーマ幹細胞の幹細胞性および腫瘍原性を制御する (2021)
  • Author(s): 深澤和也、徳村和也、岩橋咲幸、家崎高志、檜井栄一
  • Organizer: 第141回日本薬学会年会
• [Presentation] CDK8 maintains stemness and tumorigenicity of glioma stem cells by controlling the c-MYC pathway (2021)
  • Author(s): 深澤和也、徳村和也、岩橋咲幸、家崎高志、檜井栄一
  • Organizer: 第94回日本薬理学会年会
• [Presentation] 骨芽細胞のmTORC1はIL-6シグナルを介して急性骨髄性白血病の進展を促進する (2020)
  • Author(s): 深澤和也
  • Organizer: 第93回 日本薬理学会年会
• [Presentation] 骨芽細胞による白血病進展制御機構の解明研究 (2019)
  • Author(s): 深澤和也
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Presentation] 骨芽細胞性ニッチのmTORC1による白血病進展制御機構 (2018)
  • Author(s): 深澤和也
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] mTORC1 in osteoblastic niche controls acute myeloid leukemia (2018)
  • Author(s): 深澤和也
  • Organizer: Russia-Japan Medical Symposium 2018
  • Int'l Joint Research