急性骨髄性白血病細胞が獲得するチロシンキナーゼ阻害剤耐性化機序の解明

• Project/Area Number: 18J22436
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Laboratory medicine
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 山谷 琴子 順天堂大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2018-04-25 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000); Fiscal Year 2020: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2019: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2018: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
• Keywords: 急性骨髄性白血病 / FLT3変異 / BCL2A1 / キザルチニブ / ベネトクラクス / ギルテルチニブ / FLT3 遺伝子変異 / 抗アポトーシス因子 / 薬剤耐性 / CAGE / FLT3遺伝子変異 / アポトーシス

Outline of Annual Research Achievements

患者検体を使用したCAGE解析の結果、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の一つであるキザルチニブに抵抗性を獲得したFLT3-ITD/D835重複白血病細胞は抗アポトーシスに関連する遺伝子、BCL2A1の発現が有意に亢進していることをこれまで報告した。また、FLT3-ITD遺伝子変異を有しているMV4;11細胞株に遺伝子変異を誘導したFLT3-ITD/D835重複細胞では、同じくBCL2A1発現の亢進と、キザルチニブだけではなく、BCL2阻害剤、ベネトクラクスに対する感受性も低下していたことを明らかとした。そこで、FLT3-ITD変異細胞にBCL2A1を過剰発現実験させ、キザルチニブおよびベネトクラクスの薬剤感受性の変化を検証した。FLT3-ITD変異をホモ接合体として有しているMV4;11細胞ではキザルチニブ耐性は誘導されなかったが、FLT3-ITD変異をヘテロ接合体で有しているMolm13細胞では、キザルチニブの感受性を認めた。また、BCL2A1過剰発現細胞ではベネトクラクスへの感受性の低下を認めた。
FLT3-ITDを有している患者に対しTKIおよびベネトクラクスの併用療法の臨床試験が進行している。ギルテリチニブは、TypeⅠのTKIで、チロシンキナーゼ領域の点変異を有する細胞においてもFLT3受容体下流シグナルを阻害することが可能であり、我々は、ギルテリチニブとベネトクラクスの併用がFLT3-ITD/D835重複変異株に有効であるかを検証した。同薬剤の併用はFLT3-ITD/D835重複変異細胞の増殖を相乗的に抑制した。また、その作用機序として、ギルテリチニブはFLT3の下流シグナルであるSTATシグナルを阻害することによって、FLT3-ITD/D835重複変異細胞で高発現しているBCL2A1を阻害し、ベネトクラクスの感受性を高めることを見出した。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] MD Anderson Cancer Center(米国)
• [Presentation] BCL2A1: A Novel Target in Refractory Acute Myeloid Leukemia with FLT3-ITD/D835 Dual Mutations (2020)
  • Author(s): Kotoko Yamatani, Tomohiko Ai, Kaori Saito, Haeun Yang, Vivian Ruvolo, Po Yee Mak, Sonoko Kinjo, Kazuho Ikeo, Hironori Harada, Kazuhiro Katayama, Takashi Miida, Marina Konopleva, Weiguo Zhang, Bing Z Carter, Yoshihide Hayashizaki, Michael Andreeff, and Yoko Tabe
  • Organizer: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, San Diego, USA
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The Direct Interactions with Bone Marrow Microenvironment Confer Resistance to the Inhibition of Oxidative Phosphorylation in AML (2020)
  • Author(s): Yoko Tabe, Kaori Saito1, Kotoko Yamatani, Haeun Yang, Rodrigo Jacamo, Helen Ma, Vivian Ruvolo, Qi Zhang, Vinitha Mary Kuruvilla, Natalia Baran, PhD, Junichi Imoto, Kazuho Ikeo, Koya Suzuki, Takashi Miida, Michael Andreeff, Christopher P Vellano, Joseph R Marszalek, and Marina Konopleva
  • Organizer: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition,San Diego, USA
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] GAGE Transcriptome analysis reveals BCL2A1 uregulation in FLT3-ITD/D835 dual mutated AML cells harboring complex co-mutaions (2019)
  • Author(s): Kotoko Yamatani, Yoko Tabe,Tomohiko Ai, Kaori Saitoh, Haeun Yang,Koya Suzuki,Atsushi Hori1, Yuko Murakami-Tonami, Weiguo Zhang, Bing Carter, Sonoko Kinjo, Kazuho Ikeo, Kazuhiro Katayama, Yoshikazu Sugimoto, Takashi Miida, Neil P. Shah, Marina Konopleva, Yoshihide Hayashizaki, Michael Andreeff,
  • Organizer: 62st ASH Annual meeting and exposition
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] CAGE transcriptome identified Bcl-2 as a novel molecular target of FLT3-ITD AML with acquired TKD mutation (2019)
  • Author(s): Kotoko Yamatani, Yoko Tabe, Kaori Saito, Haeun Yang, Weiguo Zhang, Sonoko Kinjo, Kazuho Ikeo, Bogumil Kaczkowski, Takashi Miida, Marina Konopleva, Yoshihide Hayashizaki, Michael Andreeff
  • Organizer: The annual Global Academic Programs (GAP) Conference 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 重複変異を有したFLT3-ITD 白血病細胞に対する有効な薬剤の検討 (2019)
  • Author(s): 山谷琴子,田部陽子，三井田孝
  • Organizer: 第66回日本臨床検査医学学術集会
• [Presentation] 急性骨髄性白血病細胞のチロシンキナーゼ阻害薬耐性獲得機構の解明 (2018)
  • Author(s): 1)山谷琴子,齋藤香里，梁夏恩，一色美和，三井田孝，田部陽子
  • Organizer: 第65回日本臨床検査医学会学術集会
• [Presentation] Upregulation of Bcl-2 confers resistance to FLT3 inhibition in FLT3-ITD AML with secondary acquired mutations. (2018)
  • Author(s): 1)Kotoko Yamatani, Yoko Tabe, Kaori Saitoh, Haeun Yang, Yuko Murakami-Tonami, Koya Suzuki, Weiguo Zhang, Sonoko Kinjo, Kazuho Ikeo, Kaoru Mogushi, Masaki Hosoya, Shigeo Yamaguchi, Hironori Harada, Takashi Miida, Neil P. Shah, Marina Konopleva, Yoshihide Hayashizaki,Michael Andreeff
  • Organizer: 60th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition
  • Int'l Joint Research