自閉症モデルマウスにおける海馬鋭波の観察とその操作による自閉症様症状の改善

• Project/Area Number: 18J22789
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Pharmacology in pharmacy
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 高 夢セン 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2018-04-25 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000); Fiscal Year 2020: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2019: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2018: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: 興奮性 / 海馬 / RSC / Sharp wave-ripple / Retrosplenial cortex / Poly(I:C)

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、自閉スペクトラム症（ASD）では海馬の鋭波（SWR）が異常であるために、E/Iバランスを適切に調節することができないという仮説を検証することを目的としている。これまでの結果および先行研究の知見を踏まえて、正常および疾患状態における脳の興奮-抑制バランスの変化を、海馬や皮質を含むより広い範囲での解明を試みた。ASDモデルマウスでは、皮質領域も海馬と同様に興奮-抑制バランスの偏りが見られ、ASD症状に関わることが知られている。その中で、特にretrosplenial cortex（RSC/脳梁膨大後部皮質）2/3層神経細胞に着目した。
RSC 2/3層の神経細胞は脱分極電流の注入を受け取った直後に興奮性が高まり、という独特な性質を持つことが確認された。また、予めな脱分極刺激により、RSC 2/3層細胞を発火させるために必要な電気刺激の強度も低下した。次に、RSCの海馬への応答を検証するために、海馬からの出力を主に担う海馬支脚（subiculum）という脳領域にAAV5-CaMKII-ChR2-EYFPを導入した。これにより、海馬支脚に対して青色光照射を行うことで、海馬からRSC 2/3層の細胞への投射を特異的に活性化させることが可能である。青色光照射後、RSC 2/3層では細胞の発火タイミングが早まり、興奮性が上昇したことが分かった。In vivoにおいても一致している結果が確認された。以上より、海馬からの興奮性入力によってRSC 2/3層では神経細胞が活動しやすくなる結果が示された。海馬における脳の興奮-抑制バランスの偏りが、こうした経路に基づいて皮質へ伝播し、ASDモデルマウスにおける神経細胞の過剰興奮を裏付けるかもしれないことを明らかにした。以上の結果をまとめてJournal of Physiology誌に投稿して受理された。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The subiculum sensitizes retrosplenial cortex layer 2/3 pyramidal neurons (2021)
  • Author(s): Gao Mengxuan、Noguchi Asako、Ikegaya Yuji
  • Journal Title: The Journal of Physiology Volume: in press Issue: 12 Pages: 3151-3167
  • DOI: 10.1113/jp281152
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Maternal Immune Activation in Pregnant Mice Produces Offspring with Altered Hippocampal Ripples (2019)
  • Author(s): Gao, M., Orita, K., Ikegaya, Y.
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 42 Issue: 5 Pages: 666-670
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00028
  • NAID: 130007641486
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2019-05-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Immature electrophysiological properties of human-induced pluripotent stem cell-derived neurons transplanted into the mouse cortex for 7 weeks (2019)
  • Author(s): T. Kayama, K. Okamoto, M. Gao, Y. Ikegaya, T. Sasaki
  • Journal Title: Neuroreport Volume: 30 Pages: 169173-169173
• [Presentation] 海馬支脚の投射による脳梁後部膨大皮質2/3層神経細胞の興奮性上昇 (2021)
  • Author(s): 高夢せん
  • Organizer: 第94回日本薬理学会年会
• [Presentation] Excitability hysteresis of retrospleniallayer 2/3 pyramidal cells after subicular synaptic inputs (2019)
  • Author(s): Gao, M., Noguchi, A., Ikegaya, Y.
  • Organizer: Society for Neuroscience 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Machine-learning based prediction of seizure-inducing adverse drug effects (2019)
  • Author(s): Gao, M., Igata, H., Takeuchi, A., Sato, K., Ikegaya ,Y.
  • Organizer: The 7th China-Japan Joint Meeting of Basic and Clinical Pharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Depolarization-induced sensitization of layer 2/3 pyramidal cells in mouse granule retrosplenial cortex (2018)
  • Author(s): Gao, M., Ikegaya, Y.
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会(神戸)
• [Presentation] Depolarization-induced sensitization and synaptic properties of laver 2/3 pyramidal cells iretrosplenial cortex (2018)
  • Author(s): Gao, M., Ikegaya, Y.
  • Organizer: Society for Neuroscience 2018 (San Diego)