クロマチン構造解析から明らかにする成人T細胞白血病の発症分子機構

• Project/Area Number: 18J40119
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Tumor biology
• Research Institution: The University of Tokyo (2019-2021); Kyoto University (2018)
• Principal Investigator: 田中 梓 東京大学, 医学系研究科, 特別研究員(RPD)
• Project Period (FY): 2019-01-04 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2021: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
• Keywords: 成人T細胞白血病 / エピゲノム / 成人T細胞白血病ウイルス / クロマチン構造

Outline of Annual Research Achievements

成人T細胞白血病 (ATL) は、ヒトT細胞白血病ウイルス (HTLV-1: Human T-cell Leukemia Virus type 1) の感染により発症する難治性のT細胞悪性腫瘍である。多くの先行研究において、がんは遺伝子変異の蓄積と考えられ、様々ながんを対象に、発がんメカニズムの解明や治療標的分子の発見を目指した網羅的変異解析が行われてきた。しかし、近年、ヒストン修飾の変化などエピゲノムの異常も発がんに重要な役割を果たしていることが明らかになり、エピゲノムの異常をターゲットとした創薬の開発が期待される。そこで本研究では、オープンクロマチン領域をゲノムワイドに調べるATAC-seqという技術を用いて、ATL症例由来のHTLV-1感染細胞のクロマチン構造を健常人由来の細胞と比較解析することでATL発症機序の解明を目指してきた。
ATLと健常人由来の細胞の比較解析により、ATL特有のクロマチン構造異常とそれに関連する遺伝子発現の異常、転写因子の結合パターンの変化、症例間でクロマチン構造には大きくばらつきがあることなどを明らかにした。また、ATLはT細胞由来の白血病であるにも関わらず、そのクロマチン構造は必ずしもT細胞に類似しているわけではないこともわかった。ATLと同じHTLV-1関連疾患であるHTLV-1関連脊髄症のクロマチン構造解析も行い、ATLとHAMで共通しているクロマチン構造異常と遺伝子発現異常を明らかにした。そのような遺伝子の1つであるTLL1の機能解析も行った。これらの結果を元に、1細胞レベルでのクロマチン構造解析、遺伝子発現解析も実施した。本年度は最終年度ということもあり、これまで得られたデータをまとめた論文の作成に注力した。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Whole genome sequencing with long-reads reveals complex structure and origin of structural variation in human genetic variations and somatic mutations in cancer. (2021)
  • Author(s): Fujimoto A, Wong JH, Yoshii Y, Akiyama S, Tanaka A, Yagi H, Shigemizu D, Nakagawa H, Mizokami M, and Shimada M.
  • Journal Title: Genome Medicine Volume: 13 Issue: 1 Pages: 65-65
  • DOI: 10.1186/s13073-021-00883-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Systematic clustering algorithm for chromatin accessibility data and its application to hematopoietic cells (2020)
  • Author(s): Tanaka Azusa、Ishitsuka Yasuhiro、Ohta Hiroki、Fujimoto Akihiro、Yasunaga Jun-ichirou、Matsuoka Masao
  • Journal Title: PLOS Computational Biology Volume: 16 Issue: 11 Pages: e1008422-e1008422
  • DOI: 10.1371/journal.pcbi.1008422
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of intermediate-sized deletions and inference of their impact on gene expression in a human population. (2019)
  • Author(s): Wong JH, Shigemizu D, Yoshii Y, Akiyama S, Tanaka A, Nakagawa H, Narumiya S, Fujimoto A
  • Journal Title: Genome Medicine Volume: 11 Issue: 1 Pages: 44-44
  • DOI: 10.1186/s13073-019-0656-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 成人T細胞白血病細胞のクロマチン構造解析 (2019)
  • Author(s): 田中梓、安永純一朗、藤本明洋、松岡雅雄
  • Organizer: 第5回日本HTLV-1学会学術集会