肝発ガンを伴う非アルコール性脂肪性肝炎の発症メカニズムの解明と新規治療法の確立

• Project/Area Number: 18J40228
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Gastroenterology
• Research Institution: Tokai University
• Principal Investigator: 近田 裕美 東海大学, 医学部 基礎医学系 分子生命科学, 特別研究員(RPD)
• Project Period (FY): 2018-04-25 – 2021-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: Bcl6 / 肝傷害 / 肝脂質蓄積 / アデノ随伴ウィルス / NASH / 肝発ガン / 性差

Outline of Annual Research Achievements

前年度までに、アデノ随伴ウィルス（AAV）を用いて、個体肝臓での遺伝子過剰発現系を構築している。この系を用いて、Bcl6を個体肝臓で過剰発現させたところ、通常食摂食条件下であるにもかかわらず、肝傷害の指標であるGPT値が著しく高かった。さらに、肝細胞は通常食条件下ではほとんど脂質蓄積を認めないが、AAVによりBcl6を過剰発現させた肝臓では脂肪滴を蓄え、脂肪肝が誘導されていることが示唆された（前年度報告）。
そこで、本年度はAAVによる個体肝臓のBcl6過剰発現系による肝傷害誘導の詳細を解析し、Bcl6下流シグナルの同定を行う予定であったが、特別研究員の身分変更に伴い、中途終了となった。現在までの結果として、AAVによる個体肝臓のBcl6過剰発現系における、肝傷害や肝脂質蓄積の経時的な変化を評価した。AAV-Bcl6を投与した日を0日として、3日、10日、19日の血清中GPT値および肝脂質蓄積を評価した。この結果、血清中GPT値はControlのAAV投与群と同様に、Bcl6のAAV投与群においても、3日ではほとんど検出されなかった。10日ではAAV-Bcl6投与群において、GPT値は有意に検出された。このことから、GPT値は3日から10日にかけて増加することが示唆された。一方、肝脂質蓄積はAAV-Bcl6投与群において、3日でわずかに検出され、10日には肝小葉の広範囲に脂肪の蓄積が見られる。これらの結果から、AAV投与後3日までにBcl6過剰発現の結果、何かしらのBcl6シグナルがインプットされ、肝脂質蓄積を誘導し、これに続く形でGPT値の上昇につながったことが予想された。そこで、Bcl6シグナルにより最も直接的に影響を受ける遺伝子群を同定するために、AAV投与後3日, 10日の肝臓サンプルについて、マイクロアレイ解析による網羅的な遺伝子発現変化の解析を行う予定であった。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Liver-specific knockout of B cell lymphoma 6 suppresses progression of non-alcoholic steatohepatitis in mice (2020)
  • Author(s): Chikada Hiromi、Ida Kinuyo、Nishikawa Yuji、Inagaki Yutaka、Kamiya Akihide
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 9704-9704
  • DOI: 10.1038/s41598-020-66539-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Liver-specific ablation of Bcl6 regulates progression of nonalcoholic steatohepatitis (2019)
  • Author(s): Hiromi Chikada, Kinuyo Ida, Yutaka Inagaki and Akihide Kamiya
  • Organizer: CSH Asia Conference; Liver, Biology, Disease and Caners
  • Int'l Joint Research