トリプトファン摂取による腸管IDO誘導機構の解明

• Project/Area Number: 18K02211
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 08030:Family and consumer sciences, and culture and living-related
• Research Institution: Tsukuba International University
• Principal Investigator: 奥野 海良人 つくば国際大学, 医療保健学部, 講師(移行) (50623980)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: IDO / 樹状細胞 / TDO / トリプトファン / キヌレニン / 免疫 / 神経疾患 / 腸脳相関

Outline of Annual Research Achievements

Indoleamine 2,3-dioxygenase（IDO）は免疫細胞をはじめ、全身に広く分布しているトリプトファン代謝の律速酵素である。IDOによって産生されるキヌレニンは芳香族炭化水素受容体の内在性リガンドとして働き、免疫抑制作用を示す。そのため腸管で活性化されたIDOが大量のキヌレニンを合成すると生体の免疫系に大きな影響があると考えられる。
腸管に発現するIDOを良く発現する細胞の一つは樹状細胞であり、また摂取した栄養素等が最初に体内にコンタクトする場も腸管である。そこでマウスの大腿骨および脛骨の骨髄から樹状細胞を取り出して初代培養を行った。樹状細胞のIDO活性化の陽性コントロール作成のために、樹状細胞の培養培地中にサルモネラ菌由来のリポタンパク質（LPS）、もしくは乳酸菌（C60）を添加して刺激したところ、IDO活性化因子の候補であったサイトカインTNF-αは約16倍に増加したが、IFN-γは検出されず、IDOの活性化も認められなかった。
IDOは炎症によって惹起され、LPSはToll様受容体4（TLR4）を介した起炎剤として一般的であり、また乳酸菌刺激では乳酸菌中の二重鎖RNA（dsRNA）がToll様受容体3（TLR3）を介して樹状細胞を刺激するが、樹状細胞単独ではこれらの抗原刺激によってIDOは活性されないことが明らかとなった。
今後はT細胞との相互作用を考え、樹状細胞とT細胞の共培養、もしくはT細胞が放出するIFN-γを添加し、樹状細胞におけるIDO活性化のメカニズムを解明していく。また腸上皮細胞に発現したIDOの影響についても調べるために腸上皮の株化細胞（Caco-2細胞）が本研究で使用するのに適当であるかを調べていく。

Research Products

• [Presentation] Relationship between non-B, non-C hepatocellular carcinoma and tryptophan-kynurenine metabolism (2018)
  • Author(s): Okuno A, Kamiya S, Watanabe Y, Kobayashi K, Yamamoto Y, Tsuji MN
  • Organizer: The 15th Meeting of International Society for Tryptophan Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dietary intake of hesperidin suppresses brain kynurenine levels and social avoidance behavior in the depression model of mouse (2018)
  • Author(s): Mizuho Sato, Alato Okuno, Kazunori Suzuki, Natsuki Ohsawa, Eiichi Inoue, Yuji Miyaguchi , Atsushi Toyoda
  • Organizer: The 15th Meeting of International Society for Tryptophan Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ヘスペリジンの慢性給与は心理社会的ストレスに対する抵抗性を向上させる (2018)
  • Author(s): 佐藤瑞穂、鈴木一徳、大澤夏樹、奥野海良人、井上栄一、宮口右二、豊田淳
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] 幼若期のマウスを用いた社会的敗北モデルの作成と評価 (2018)
  • Author(s): 大澤夏樹、奥野海良人、豊田淳
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ヘスペリジンの給与は慢性社会的敗北ストレスによる脳内キヌレニンの増加を抑制し、社会的ストレスに対する抵抗性（レジリエンス）を付与する (2018)
  • Author(s): 佐藤瑞穂、奥野海良人、鈴木一徳、大澤夏樹、井上栄一、宮口右二、豊田 淳
  • Organizer: 第24回 Hindgut Club Japanシンポジウム