Development of Chemoselective Reactions Utilizing Specific Properties of Silver-Carbenes and Their Synthetic Uses

• Project/Area Number: 18K05098
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 33020:Synthetic organic chemistry-related
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: Harada Shingo 千葉大学, 大学院薬学研究院, 講師 (50722691)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 有機反応 / 合成 / 計算 / 密度汎関数理論 / 金属 / 触媒 / 遷移状態 / 銀 / カルベン / ジアゾ / 不斉 / キラル / 脱芳香族化反応 / 化学選択性 / 直裁的分子変換 / 芳香環 / カルベノイド / 生物活性物質 / 有機合成 / 反応開発 / 天然物合成

Outline of Final Research Achievements

Applicant has developed several new reactions using metal-carbene species. A naphthol derivative with a diazo group was used as a model substrate for the reaction development. The Ag catalyst promoted intramolecular dearomatization, whereas a Rh catalyst caused a Buchner reaction. The intramolecular reaction of indoles was also investigated. The silver-catalyzed chemoselective reactions were established and the reaction mechanism was also elucidated. This strategy is expected to accelerate drug discovery research by enabling the direct synthesis of valuable molecules.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

複雑な化学構造を有する生物活性分子、即ち医薬候補分子の合成法開発は、創薬の観点で社会的ニーズが高く、特に重要な研究課題である。金属カルベンは、多様でユニークな反応性を有する高活性炭素化学種である。カルベンは配位している金属種によって大きく異なる反応性を示すが、その金属特性は解明されておらず、その反応性の差異を活用した合成化学的な応用例は殆ど報告されていなかった。申請者は、銀カルベン種が特異な反応性を有することを見出し、種々の新たな化学反応を開発した。これにより、創薬科学研究の発展が期待できる。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Bielefeld university(ドイツ)
• [Journal Article] Asymmetric Intramolecular Dearomatization of Nonactivated Arenes with Ynamides for Rapid Assembly of Fused Ring System under Silver Catalysis (2021)
  • Author(s): Tsubasa Ito, Singo Harada, Haruka Homma, Hiroki Takenaka, Shumpei Hirose, and Tetsuhiro Nemoto
  • Journal Title: J. Am. Chem. Soc. Volume: 143 Issue: 2 Pages: 604-611
  • DOI: 10.1021/jacs.0c10682
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Computational Study on the Synergic Effect of Brønsted Acid and Hydrogen-Bonding Catalysis for the Dearomatization Reaction of Phenols with Diazo Functionality (2020)
  • Author(s): Mai Yanagawa, Mayu Kobayashi, Mitsuru Ikeda, Shingo Harada, and Tetsuhiro Nemoto
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 68 Issue: 11 Pages: 1104-1108
  • DOI: 10.1248/cpb.c20-00557
  • NAID: 130007933572
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Year and Date: 2020-11-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Silver-Catalyzed Chemo- and Enantioselective Intramolecular Dearomatization of Indoles to Access Sterically Congested Azaspiro Frameworks (2020)
  • Author(s): Jun Ueda, Shingo Harada, Ayaka Kanda, Hiroki Nakayama, and Tetsuhiro Nemoto
  • Journal Title: J. Org. Chem. Volume: 85 Issue: 16 Pages: 10934-10950
  • DOI: 10.1021/acs.joc.0c01580
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dual-functional Enone Directing Group/Electrophile for Sequential C-C Bond Formation with alpha-Diazomalonates: A Short Synthesis of Chiral 3,4-Fused Tricyclic Indoles (2020)
  • Author(s): Shingo Harada, Mai Yanagawa and Tetsuhiro Nemoto
  • Journal Title: ACS Catal. Volume: 10 Issue: 20 Pages: 11971-11979
  • DOI: 10.1021/acscatal.0c03940
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Atypical Dearomative Spirocyclization of beta-Naphthols with Diazoacetamides Using Silver Catalyst (2020)
  • Author(s): Haruka Homma, Shingo Harada, Tsubasa Ito, Ayaka Kanda, and Tetsuhiro Nemoto
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 22 Issue: 20 Pages: 8132-8138
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03110
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Site-Selective and Chemoselective C-H Functionalization for the Synthesis of Spiroaminals via a Silver-Catalyzed Nitrene Transfer Reaction (2020)
  • Author(s): Harada Shingo、Kobayashi Mayu、Kono Masato、Nemoto Tetsuhiro
  • Journal Title: ACS Catalysis Volume: 10 Issue: 22 Pages: 13296-13304
  • DOI: 10.1021/acscatal.0c04057
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exploring New Reactivity of Metal Carbenoids and its Application to Organic Synthesis (2019)
  • Author(s): Kono Masato、Harada Shingo、Nemoto Tetsuhiro
  • Journal Title: Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan Volume: 77 Issue: 1 Pages: 49-57
  • DOI: 10.5059/yukigoseikyokaishi.77.49
  • NAID: 130007555467
  • ISSN: 0037-9980, 1883-6526
  • Year and Date: 2019-01-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Silver‐Catalyzed Asymmetric Insertion into Phenolic O-H Bonds using Aryl Diazoacetates and Theoretical Mechanistic Studies (2019)
  • Author(s): Harada Shingo、Tanikawa Koki、Homma Haruka、Sakai Chigaya、Ito Tsubasa、Nemoto Tetsuhiro
  • Journal Title: Chemistry - A European Journal Volume: 25 Issue: 52 Pages: 12058-12062
  • DOI: 10.1002/chem.201902126
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric Formal Synthesis of (+)-Catharanthine via Desymmetrization of Isoquinuclidine (2019)
  • Author(s): Kono Masato、Harada Shingo、Nozaki Tomoyuki、Hashimoto Yoshinori、Murata Shun-ichi、Groger Harald、Kuroda Yusuke、Yamada Ken-ichi、Takasu Kiyosei、Hamada Yasumasa、Nemoto Tetsuhiro
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 21 Issue: 10 Pages: 3750-3754
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01198
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Gold-catalyzed chemoselective formal (3+2)-Annulation reaction between β-naphthols and methyl aryldiazoacetate (2019)
  • Author(s): Harada Shingo、Sakai Chigaya、Tanikawa Koki、Nemoto Tetsuhiro
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 75 Issue: 26 Pages: 3650-3656
  • DOI: 10.1016/j.tet.2019.05.040
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chemoselective Intramolecular Formal Insertion Reaction of Rh?Nitrenes into an Amide Bond Over C?H Insertion (2019)
  • Author(s): Kono Masato、Harada Shingo、Nemoto Tetsuhiro
  • Journal Title: Chemistry - A European Journal Volume: 25 Issue: 12 Pages: 3119-3124
  • DOI: 10.1002/chem.201805878
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Urea Insertion Reaction of Rhodium-Carbenoid (2018)
  • Author(s): Hashimoto Yoshinori、Kono Masato、Harada Shingo、Nemoto Tetsuhiro
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 66 Issue: 11 Pages: 1041-1047
  • DOI: 10.1248/cpb.c18-00511
  • NAID: 130007502980
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Year and Date: 2018-11-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Silver-catalyzed regioselective hydroamination of alkenyl diazoacetates to synthesize γ-amino acid equivalents (2018)
  • Author(s): Ueda Jun、Harada Shingo、Nakayama Hiroki、Nemoto Tetsuhiro
  • Journal Title: Organic & Biomolecular Chemistry Volume: 16 Issue: 25 Pages: 4675-4682
  • DOI: 10.1039/c8ob00894a
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ジアゾフリーなキラル銀カルベン発生法の開発と活性化されていないベンゼノイドの不斉脱芳香族化反応への応用 (2021)
  • Author(s): 伊藤翼、本間榛花、竹中浩貴、広瀬峻平、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 日本薬学会 第141年会
• [Presentation] 金属カルベン種の新しい反応特性の開拓と合成展開 (2021)
  • Author(s): 原田慎吾
  • Organizer: 日本薬学会 第141年会
  • Invited
• [Presentation] Development of diazo-free silver carbene generation and application to asymmetric dearomatization reaction of unactivated benzenoid (2021)
  • Author(s): Tsubasa Ito, Shingo Harada, Haruka Homma, Hiroki Takenaka, Shumpei Hirose, Tetsuhiro Nemoto
  • Organizer: 2021 Ajou University-Chiba University Joint Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 配向基および求電子種としてエノンを活用する3,4-位縮環インドール骨格の迅速合成 (2020)
  • Author(s): 柳川麻衣、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 第80回有機合成化学協会関東支部シンポジウム（千葉大シンポジウム）
• [Presentation] 銀ナイトレン種を用いた化学選択的かつ位置選択的なC-H官能基化反応の開発 (2020)
  • Author(s): 小林真由、河野将人、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 第64回日本薬学会 関東支部大会
• [Presentation] イナミドを用いた銀カルベン発生法による脱芳香族化反応の開発 (2020)
  • Author(s): 伊藤翼、本間榛花、竹中浩貴、広瀬峻平、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 第64回日本薬学会 関東支部大会
• [Presentation] 銀触媒による β－ナフトールの非典型的脱芳香化反応の開発 (2020)
  • Author(s): 本間榛花、伊藤翼、神田彩香、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 第64回日本薬学会 関東支部大会
• [Presentation] 銀触媒によるインドール類の化学選択的不斉脱芳香族化反応の開発 (2020)
  • Author(s): 植田潤、神田彩香、中山弘貴、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 第18回次世代を担う有機化学シンポジウム
• [Presentation] Chemoselective C-H Functionalization of 2-Naphthols Catalyzed by Gold Complex (2020)
  • Author(s): Chigaya Sakai, Koki Tanikawa, Shingo Harada, Tetsuhiro Nemoto
  • Organizer: The 1st CRI-CGI-Chiba Symposium in Chemistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ロジウムカルベン種を用いたC-H活性化による3,4-位縮環インドール類の迅速合成法の開発 (2020)
  • Author(s): 柳川麻衣、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 日本薬学会 第140年会
• [Presentation] 銀触媒によるインドール類の不斉脱芳香族化反応の開発 (2020)
  • Author(s): 植田潤、神田彩香、中山弘貴、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 日本薬学会 第140年会
• [Presentation] ジアゾ基を用いない銀カルベン発生法の開発とその応用 (2020)
  • Author(s): 伊藤翼、本間榛花、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 日本薬学会 第140年会
• [Presentation] 酵素触媒による非対称化法に基づくインドールアルカロイドの合成研究 (2019)
  • Author(s): 橋本佳典、加藤崚佑、原田慎吾、Harald Groger、根本哲宏
  • Organizer: 第63回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] エノンを配向基および求電子種として活用する3,4-位縮環インドールの短工程合成 (2019)
  • Author(s): 柳川麻衣、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: Molecular Chirality Research Center (MCRC) Symposium
• [Presentation] Dragmacidin Eの合成研究 (2019)
  • Author(s): 崔東一、丸岡花香、井上直也、仲野駿一、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 第45回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] 金カルベン種を用いた2- ナフトールの化学選択的 C-H 官能基化反応 (2019)
  • Author(s): 酒井ちがや、谷川晃季、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 第45回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] エノンを配向基および求電子種として活用する3,4-位縮環インドール骨格の短工程合成 (2019)
  • Author(s): 柳川麻衣、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 第45回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] 銀ナイトレン種を用いた化学選択的な C-H 官能基化反応の開発 (2019)
  • Author(s): 小林真由、河野将人、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 第45回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] Synthetic studies on Dihydrodidymeline using Ag Carbenoid-Mediated Asymmetric Dearomatization of Phenols (2019)
  • Author(s): Mitsuru Ikeda, Ayaka Kanda, Hiroki Nakayama, Shingo Harada, Tetsuhiro Nemoto
  • Organizer: 13th International CeBiTec Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Total Synthesis of Indole Alkaloids based on Enzyme Catalyst (2019)
  • Author(s): Yoshinori Hashimoto, Ryosuke Kato, Shingo Harada, Harald Groger, Tetsuhiro Nemoto
  • Organizer: 13th International CeBiTec Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Asymmetric Formal Synthesis of (+)-Catharanthine via Desymmetrization of Isoquinuclidine (2019)
  • Author(s): Shingo Harada, Masato Kono, Tomoyuki Nozaki, Yoshinori Hashimoto, Shun-ichi Murata, Harald Groger, Yusuke Kuroda, Ken-ichi Yamada, Kiyosei Takasu, Yasumasa Hamada, Tetsuhiro Nemoto
  • Organizer: 13th International CeBiTec Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 金属カルベノイド化学の新展開 (2019)
  • Author(s): 原田慎吾
  • Organizer: 日本薬学会 第139年会
  • Invited
• [Presentation] 銀カルベノイドを用いたフェノール類の不斉脱芳香族化反応によるDihydrodidymeline の全合成研究 (2019)
  • Author(s): 池田充、神田彩香、中山弘貴、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 日本薬学会 第139年会
• [Presentation] para- ビニリデンキノンメチド中間体を経由する３，４位縮環２－ヒドロキシアリールジヒドロベンゾピラン類の合成法開発 (2019)
  • Author(s): 崔東一、滋賀直樹、Franzen ROBERT、原田慎吾、根本 哲宏
  • Organizer: 日本薬学会 第139年会
• [Presentation] ウレア挿入反応によるジアザビシクロ環システムの構築 (2019)
  • Author(s): 橋本佳典、河野将人、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 日本薬学会 第139年会
• [Presentation] 金属カルベノイド種を用いた化学選択的反応の開発 (2018)
  • Author(s): 原田慎吾、中山弘貴、植田潤、神田彩香、谷川晃季、酒井ちがや、根本哲宏
  • Organizer: モレキュラー・キラリティー 2018
• [Presentation] 銀カルベノイドを用いたインドール類の化学選択的な不斉脱芳香化反応の開発 (2018)
  • Author(s): 神田彩香、原田慎吾、中山弘貴、根本哲宏
  • Organizer: モレキュラー・キラリティー 2018
• [Presentation] 金カルベノイドによる2-naphtholのＣ-Ｈ官能基化反応 (2018)
  • Author(s): 酒井ちがや、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: モレキュラー・キラリティー 2018
• [Presentation] 位置選択的ヒドロアミノ化反応によるγ-アミノ酸等価体の合成 (2018)
  • Author(s): 植田潤、原田慎吾、中山弘貴、根本哲宏
  • Organizer: モレキュラー・キラリティー 2018
• [Presentation] Rhカルベノイドのウレア挿入反応 (2018)
  • Author(s): 橋本佳典、河野将人、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 第75回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
• [Presentation] Gold(I)-Catalyzed Chemoselective C-H Functionalization of 2-Naphthols (2018)
  • Author(s): Chigaya Sakai, Shingo Harada, Tetsuhiro Nemoto
  • Organizer: 1st International Symposium of Soft Molecular Activation Research Center (SMARC)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Enantioselective intermolecular O-H insertion reaction of Ag-carbenoid (2018)
  • Author(s): Koki Tanikawa, Chigaya Sakai, Shingo Harada, Tetsuhiro Nemoto
  • Organizer: 1st International Symposium of Soft Molecular Activation Research Center (SMARC)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Ag Carbenoid-mediated Regioselective Hydroamination Reaction and Computational Studies (2018)
  • Author(s): Jun Ueda, Hiroki Nakayama, Shingo Harada, Tetsuhiro Nemoto
  • Organizer: 1st International Symposium of Soft Molecular Activation Research Center (SMARC)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Rh-ナイトレン種のアミド挿入反応 (2018)
  • Author(s): 原田慎吾、河野将人、根本哲宏
  • Organizer: 第35回有機合成化学セミナー
• [Presentation] 位置選択的ヒドロアミノ化反応によるγ - アミノ酸等価体の合成 (2018)
  • Author(s): 植田潤、中山弘貴、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 第44回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] Rh2(NHCOtBu)4触媒によるウレア挿入反応の開発 (2018)
  • Author(s): 原田慎吾、橋本佳典、河野将人、根本哲宏
  • Organizer: 第44回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] 銀カルベノイドを用いたインドール類の化学選択的不斉脱芳香化反応の開発 (2018)
  • Author(s): 神田彩香、原田慎吾、中山弘貴、根本哲宏
  • Organizer: 第44回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Remarks] 地球に優しいキラルカルベン発生法を開発
  • URL: https://www.p.chiba-u.jp/information/2021/01/post-93.html
• [Remarks] 研究室ＨP
  • URL: http://www.p.chiba-u.jp/lab/yakka/publications.html
• [Remarks] 所属研究室ＨＰ
  • URL: http://www.p.chiba-u.jp/lab/yakka/index.html