Towards a comprehensive understanding of the amino acid-sensing system that induces activation of TORC1 that controls cell growth

• Project/Area Number: 18K06111
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 43030:Functional biochemistry-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Araki Yasuhiro 大阪大学, 歯学研究科, 助教 (60345254)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 酵母 / TORC1 / アミノ酸 / 細胞成長 / 栄養増殖 / リン酸化修飾 / リン酸化酵素 / 細胞増殖 / タンパク質 / 出芽酵母

Outline of Final Research Achievements

The function of TORC1 as the critical regulator of growth and metabolism is universally conserved amongst eukaryotes. However, the identification of upstream and downstream factors of TORC1 for cell proliferation and growth remains to be investigated. A combination of biochemical and microscopic approaches demonstrated that an enzyme that catalyzes the first step of the serine synthesis pathway physically interacts with TORC1 and co-localizes with the TORC1 complex in vivo. We also found that TORC1 activity is required to maintain intracellular serine at levels sufficient for growth and that the enzyme is phosphorylated by TORC1 in a manner dependent on the Pib2 pathway. This study revealed that TORC1 directly controls an amino acid synthesis pathway in addition to other macromolecule syntheses.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

二つのTORC1活性化経路の上流に位置するアミノ酸の分類、経路特異的なTORC1の基質の単離といった本研究の成果は、TORC1活性化の分子機構、特に多様なアミノ酸センシング機構の解明の礎になると考える。またTORC1の特異的阻害剤であるラパマイシンは免疫抑制効果、抗がん剤効果、寿命延長効果などの薬理作用があり、様々な疾患の治療薬として用いられているがその副作用が問題となっている。将来的に、本研究はこれら生命現象のメカニズムの理解に留まらず、更なる精緻な治療法の開発の基盤となることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Isoflurane induces Art2-Rsp5-dependent endocytosis of Bap2 in yeast. (2021)
  • Author(s): Kozu F, Shirahama-Noda K, Araki Y, Kira S, Niwa H, Noda T
  • Journal Title: FEBS Open Bio Volume: 11 Issue: 11 Pages: 3090-3100
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13302
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Vacuolar protein Tag1 and Atg1-Atg13 regulate autophagy termination during persistent starvation in S. cerevisiae (2021)
  • Author(s): Shintaro Kira , Masafumi Noguchi , Yasuhiro Araki , Yu Oikawa , Tamotsu Yoshimori , Aiko Miyahara , Takeshi Noda
  • Journal Title: Journal of Cell Science Volume: 134 Issue: 4 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1242/jcs.253682
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Starvation-induced autophagy via calcium-dependent TFEB dephosphorylation is suppressed by Shigyakusan (2020)
  • Author(s): Ikari Sumiko、Lu Shiou-Ling、Hao Feike、Imai Kenta、Araki Yasuhiro、Yamamoto Yo-hei、Tsai Chao-Yuan、Nishiyama Yumi、Shitan Nobukazu、Yoshimori Tamotsu、Otomo Takanobu、Noda Takeshi
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 15 Issue: 3 Pages: 0230156-0230156
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0230156
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 栄養を感知して細胞成長を促すTORC1の制御機構 (2019)
  • Author(s): 荒木保弘 野田健司
  • Journal Title: 生産と技術 Volume: 71 Pages: 77-80
  • NAID: 40021969974
• [Journal Article] Gtr/Ego-independent TORC1 activation is achieved through a glutamine-sensitive interaction with Pib2 on the vacuolar membrane (2018)
  • Author(s): Hirofumi Ukai, Yasuhiro Araki, Shintaro Kira, Yu Oikawa, Alexander I. May, Takeshi Noda
  • Journal Title: PLOS Genetics Volume: April Issue: 10 Pages: 1-1
  • DOI: 10.1016/j.dental.2018.07.002
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 二つのTORC1活性化経路の上流に位置するアミノ酸の同定 (2021)
  • Author(s): Qingzhong Zeng、荒木 保弘、野田 健司
  • Organizer: 第 11 回 TOR 研究会
• [Presentation] TORC1が活性化経路を二つ有する意義 (2020)
  • Author(s): 荒木保弘
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 二つのTORC1活性化経路を失った酵母変異株からわかったこと (2019)
  • Author(s): 荒木 保弘，鈴木清太郎，田中信武，野田 健司
  • Organizer: 第９回TOR研究会
• [Presentation] TORC1 の液滴形成による活性維持機構 (2019)
  • Author(s): 荒木 保弘，野田 健司
  • Organizer: 大阪大学蛋白研セミナー/第 3 回 LLPS 研究会
  • Invited
• [Presentation] 細胞内二大分解系を司るTORC1の液滴形成による活性制御 (2019)
  • Author(s): 荒木 保弘，野田 健司
  • Organizer: 第92回日本生化学会
  • Invited
• [Presentation] TORC1はセリン合成経路の促進を介して細胞増殖を司る (2018)
  • Author(s): 荒木 保弘, 河村 崚介, 北谷 匠, 澤田 崚平, 野田 健司
  • Organizer: 第８回TOR研究会
• [Presentation] 酵母はいかにして栄養を感知するか (2018)
  • Author(s): 荒木保弘
  • Organizer: 第22回酵母合同シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Gtr/Ego-independent TORC1 activation is achieved through a glutamine-sensitive interaction with Pib2 on the vacuolar membrane (2018)
  • Author(s): Araki Y, Ukai H, Kira S, Noda T
  • Organizer: Nutrient signaling, Cold Spring Habor meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] TORC1 はアミノ酸合成を直接制御する (2018)
  • Author(s): 荒木保弘，野田健司
  • Organizer: 第11回オートファジー研究会
• [Remarks] オートファジー調節の鍵であるアミノ酸の一種 グルタミンが細胞成長を活性化する仕組みの発見
  • URL: https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/tag_view?tag=%E9%87%8E%E7%94%B0%E5%81%A5%E5%8F%B8